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在临床上，因免疫系统功能受到抑制，免疫抑制患者对病原体的防御能力下降，感染风险显著增加，这类患者一旦发生感染，病情往往进展迅速，且感染症状可能较为隐匿，容易被原发病的症状所掩盖，给早期诊断带来极大困难。此外，常用的生物标志物如CRP、ESR等在区分感染与疾病复发方面存在一定局限性，进一步增加了诊断的复杂性。与此同时，多重耐药肺炎克雷伯菌（MDR-KP）的出现给临床治疗带来了另一重严峻挑战。近年来，随着抗生素的广泛使用，肺炎克雷伯菌的耐药性问题日益突出，尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的出现，使得传统的抗生素治疗方案难以奏效。针对MDR-KP的治疗，新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合如头孢他啶-阿维巴坦等药物显示出一定的疗效，为临床提供了新的治疗选择。
本文邀请南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科虞竹溪副主任医师分享临床典型案例，并特邀南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科朱章华主任医师进行专家点评，探讨免疫抑制患者多种耐药菌感染诊疗策略。
虞竹溪 副主任医师
医学硕士，硕士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科副主任医师
中华医学会南京医学会重症医学分会青年委员
中华医学会南京医学会重症医学分会工作秘书
承担南京市卫生科技发展专项资金重点课题
发表SCI及核心期刊论文数篇
医疗科普作者
真实故事记录公号“天才捕手计划”签约作者
基本情况
一般情况：女性，31岁，无基础病史
主诉：听力下降伴咳嗽咳痰1月余，于2023-09-05入我院呼吸科
体格检查：T 36.2℃，HR 103次/分，RR 18次/分，BP 128/76 mmHg，SpO₂ 95%
查体：两肺呼吸音粗，无干湿啰音，双足轻度水肿，足面散在红色皮疹
外院相关检查结果汇总（2023-08-26至2023-09-05）：
头颅检查：MRA+MRV未见异常
下肢静脉检查：彩超未见异常
妇科检查：妇科B超提示早孕
肺部检查：肺部CT显示右肺实变影（炎症？占位？）
图1 外院肺部CT结果
入院后处理：给予头孢曲松抗感染、低分子肝素抗凝
入院当天，完善相关检查：
炎症指标升高：白细胞（WBC）17.0*109/L，中性粒细胞百分比（N%）84.8%，C反应蛋白（CRP）204.5mg/L，降钙素原（PCT）1.22ng/ml
凝血相关指标（高凝状态）：PLT 645，纤维蛋白原（FIB）6.9g/L，D-二聚体（D-dimer）9.36 ug/mL
妊娠状态：产科B超提示正常妊娠状态
诊断
肺占位性病变、肺炎待排
高凝状态，孕13周
治疗经过
入院初期治疗：抗感染（头孢他啶-阿维巴坦）、普通氧疗、抗凝治疗（低分子肝素）
入院第3天检查及发现：
纤维支气管镜检查：左右主、叶、段支气管及以下黏膜光滑肥厚，未见出血、新生物，予支气管灌洗
超声气管镜（EBUS）：探及右气管旁肿物，周围淋巴结肿大，予穿刺送检病理，术后轻度咯血，暂停抗凝
病情加重及转入ICU情况：
入院第5天：出现咯血，氧合严重障碍
转入ICU时状态：
1.氧合障碍：SpO₂89%（HFNC FiO₂60%）
2.血气分析：PaCO₂32 mmHg，P/F 150
3.肺部CT检查：两肺弥漫性高密度影（肺出血可能）
4.血红蛋白（Hb）变化：进行性下降，由84 g/L降至57 g/L
图2 肺部CT结果对比
入ICU后诊断：弥漫性肺泡出血综合征（DAH）；ARDS（中度）；肺炎待排；早期妊娠
病因探查方向：
1.血管炎相关：韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、孤立性肺血管炎、结缔组织病（SLE)、原发性抗凝脂综合症、Goodpasture 综合症、免疫复合物相关性血管炎、药物性、白塞氏病等。
2.非血管炎相关：特发性含铁血黄素沉着症、弥漫性肺泡损伤、二尖瓣狭窄、凝血障碍、肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤、肺淋巴管肌瘤病、结节性硬化症、急性肺移植物排斥、肿瘤、艾滋病等。
进一步诊疗方向：
1.排查免疫系统疾病：自身抗体、ANCA等血管炎抗体、抗GBM抗体等检测
2.排查特殊病原体感染：追踪已送检NGS检测结果、再次送检T-SPOT、痰涂片抗酸杆菌等
3.排查损伤出血：凝血功能检测、ACT、凝血因子组套等、复查纤维支气管镜
4.排查其他可能原因：心脏超声、肿瘤全套、CTA肺动脉成像（条件允许下）
入ICU第1天检查结果及后续诊断：
1.纤维支气管镜检查：双侧主支气管及以下叶、段支气管内可见较多血块、及血性分泌物，右侧支气管吸净后可见黏膜充血、水肿，左侧支气管管腔阻塞明显，分泌物清除后可见末端支气管有血性分泌物涌出。
图3 纤维支气管镜检查结果
2.心脏超声检查：未见瓣膜病变、卵圆孔、室间隔异常，无慢性肺动脉高压。
图4 心脏超声检查结果
3.微生物检查结果（入ICU第1-2天）：血培养未报阳，痰培养（-），BALF NGS检出CMV、HSV I，血EBV、CMV- DNA定量（-），呼吸道感染病原体IgM（-），血G/GM试验（-），Xpert、T-spot 阴性，痰抗酸杆菌阴性3次。
图5 病原学结果
图6 微生物检查结果
明确病因及诊断（入ICU第1-2天）：c-ANCA阳性、抗GBM抗体阳性，诊断为ANCA相关性血管炎、抗GBM病（Good pasture综合征）
图7 自身抗体检查结果
针对性治疗方案及后续治疗过程：ANCA和抗GBM抗体双阳性血管炎，由ANCA和抗GBM共同引起的疾病，其发病率在抗GBM阶段为21%-38%，在ANCA阶段为8%-14%。该病多发于中老年女性，中位发病年龄为65岁，且肾脏预后不佳。若患者出现肺泡出血，病情将迅速进展，死亡率可达25%以上。
治疗原则：早期大剂量糖皮质激素（500 - 1000mg/d）冲击治疗，血浆置换（PE）或免疫吸附（IA）清除抗GBM抗体，环磷酰胺（CTX）为一线免疫抑制剂，利妥昔单抗为二线选择。
具体治疗措施：
针对原发免疫病：激素+丙种球蛋白
呼吸系统支持：HFNC（经鼻高流量湿化氧疗），辅助痰液引流、镇静镇痛，减轻呼吸窘迫，目标是将RASS（Richmond躁动-镇静评分）控制在0分
循环、肝肾功能、凝血系统：监测与支持
妊娠状态处理：安抚与抗焦虑处理，治疗第2天，出现先兆流产，终止妊娠
病情波动及相应处理：
呼吸状态及呼吸力学：
1.入ICU第1天：HFNC调整FiO2 60%-80%，流速60L +镇静镇痛（RASS 0~-1分），频繁呛咳，SpO2 94%-98%
2.入ICU第2天：HFNC同前，仍频繁咯血（20ml/h）、呛咳，血氧饱和度波动在90%-94%
3.入ICU第3天：终止妊娠后，出现高热、气喘加重，P/F比由85增加至95mmHg，诊断 ARDS（重度），开启肺保护性通气治疗。
图8 床旁监测结果
进一步处理：患者Pplat达23cm H2O，PEEP为10cm H2O，Cst为32，表明具有可复张性，将PEEP滴定为10cm H2O，MV控制在6-7L/min，PCO2维持在35-40mmHg，P/F比为80mmHg，实施16小时俯卧位通气，但Cst及P/F比改善不明显。
全身状态：
呼吸衰竭持续：P/F 60-80mmHg，气喘，DO2/VO2<3
肺出血持续：气道内出血明显，反复肺不张，Hbl1-2g/d
继发感染征象：体温升高，WBC、PCT，SIRS反应严重
肝肾功能不同程度损伤：肝酶（Cr）升高至180μmol/L，肌酐清除率（Ccr）则下降至35-45 mL/min
图9 患者生命体征监测结果及肺部影像结果
进一步治疗呼吸衰竭：
V-V ECMO治疗：适应征，经俯卧位通气后P/F仍＜80 mmHg的低氧性呼吸衰竭
图10 ARDS分层诊治策略
入ICU第5天进一步治疗：
V-V ECMO血流设置为2.5-3L，气流设置为1:1，FiO2调整为100%
呼吸机支持参数设置为V-SIMV 400ml，100%，PEEP设置为8~10cm H2O，同时避免因压力过高导致的肺损伤，充分镇静、目标 RASS-2，控制 DP <15cmH2O
通过纤支镜辅助痰液引流，输血增加氧供，改善凝血功能
激素+ CTX治疗：血浆置换预计x5次
血流动力学监测与灌注压维持：保肝、CRRT，使用使用美罗培南、泊沙康唑、SMZ 等感染，抗炎，控制体温
治疗效果评价（入ICU第10天）：
原发病：经PE*4次+激素80mg+CTX 0.2 W1d治疗后，复查纤支镜未见活动性出血，Hb维持在90-100g/L
呼吸系统：在ECMO+呼吸机支持下氧合良好，患者处于镇静镇痛状态，RASS评分控制在0~-1分，无气喘及呼吸窘迫表现
其他器官功能：血流动力学、心功能和肝功能均稳定，肾功能有所恢复，Ccr达40，已撤离CRRT
感染：存在诸多感染高危因素，且目前已有继发感染征象显现，入ICU第10天晚间ECMO状态下出现高热（T40℃）伴寒战 SIRS↑，气道痰液形状变化（由淡血性变为黄色脓性），血压下降约30mmHg（NE 0.08-0.15ug/kg.min），Lac 2-3mmol/L。
继发感染的临床表现及高危因素：
感染来源：肺部、血源
高危因素：激素及免疫抑制剂治疗中；淋巴细胞计数偏低；气管插管时长＞10天；多根血管内导管植入，ECMO/CRRT及PE持续运行中；广谱抗感染药物治疗时间较长：美罗培南+泊沙康唑
细菌学结果：
痰培养：PDR 肺炎克雷伯菌
血培养：阴性
肺泡灌洗液t-NGS：肺炎克雷伯菌（序列数为106），EBV（序列数为103）
肺泡灌洗液GM试验：0.67
血G/GM试验：阴性
血EBV DNA：＜500
图12 血淋巴细胞亚群计数结果
图13 痰培养与药敏结果
调整抗感染治疗策略：
静脉头孢他啶阿维巴坦+泊沙康唑，联合丁卡雾化
俯卧位通气改为14h/d
体位引流
纤支镜辅助排痰
患者预后
入ICU第15天，撤离ECMO（共上机10天）
入ICU第19天，拔除气管插管
入ICU第23天，转出ICU
图14 拔除气管插管当天（入ICU第19天）影像学结果
朱章华 主任医师
南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科副主任、主任医师
江苏省重症医学分会呼吸学组委员
中国研究型医院麻醉学专业委员会委员
江苏省及南京市公共卫生事件专家组成员
南京市新冠防治专家组成员
哈佛医学院访问学者
华盛顿医学中心访问学者
免疫抑制患者感染管理挑战：对于免疫抑制患者（如接受糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等药物治疗的ANCA相关血管炎患者）而言，继发感染是临床管理的重大挑战。此类患者感染的发生与疾病活动度、免疫抑制强度及持续时间密切相关。需注意的是，免疫抑制患者感染症状可能被掩盖，例如可能出现无发热的CMV肺炎等情况。此外，生物标志物存在一定局限性，CRP/ESR可能因血管炎活动而升高，难以由此区分感染与疾病复发。在诊断过程中，血清（1,3）-β-D 葡聚糖（G试验）和半乳甘露聚糖（GM试验）对侵袭性真菌病有一定提示作用，此外，影像学检查中，肺部CT出现 “晕轮征” 可能提示侵袭性真菌感染，但需与血管炎肺部病变进行鉴别诊断。
多重耐药肺炎克雷伯菌（MDR-KP）治疗难点：MDR-KP尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌 CRKP）的治疗同样是临床面临的重大难题。其主要耐药机制包括碳青霉烯酶（如最常见的KPC、金属酶NDM、对氨曲南敏感的OXA-48）、ESBLs/AmpC合并膜孔蛋白缺失（如OmpK35/36 突变）以及粘菌素耐药（如mcr基因或染色体介导的PhoPQ/PmrAB突变）等。针对该类耐药菌的治疗方案中，新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合如头孢他啶-阿维巴坦较为有效，其适应症涵盖 KPC 和OXA-48产酶菌（但对 NDM 无效）。为做好预防与感染控制，应主动对高危患者（如ICU患者、移植后患者）进行直肠拭子筛查CRKP（可采用PCR检测blaKPC/NDM），并采取口服磷霉素（用于肠道CRKP定植）、噬菌体喷雾（用于鼻咽/皮肤定植）去定植，同时做好环境消毒，例如采用过氧化氢蒸汽或紫外线机器人以降低医院环境中CRKP的负荷。
头孢他啶-阿维巴坦临床应用优势及前景：头孢他啶-阿维巴坦如今已成为应对碳青霉烯耐药菌感染的核心药物，在血流感染和肺炎治疗中具有显著地位，未来有望进一步拓展至儿科和移植患者群体。头孢他啶作为一种第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌、肠杆菌科（如肺炎克雷伯菌、大肠杆菌）具有良好活性，但易被ESBLs和碳青霉烯酶水解。而阿维巴坦属于新型β-内酰胺酶抑制剂，能够抑制A类碳青霉烯酶（如最常见的KPC，常见于CRE）、部分C类酶（AmpC，如肠杆菌属、枸橼酸杆菌产酶株）、部分D类酶（如OXA-48，但对金属酶如NDM、VIM无效）。该组合对KPC和OXA-48产酶菌高效，相较于传统碳青霉烯类药物更具优势，并且对部分耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌也有效。在临床应用方面，头孢他啶-阿维巴坦在肾功能不全患者中可安全使用（仅需调整头孢他啶剂量），在长疗程治疗（如骨髓炎、感染性心内膜炎）中耐受性良好。此外，其组织穿透性良好，肺上皮衬液浓度高，适合用于医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的治疗，脑脊液穿透性中等，对于中枢神经系统（CNS）感染治疗则需采用高剂量。
审阅|南京大学医学院附属鼓楼医院虞竹溪教授、朱章华教授
整理|中国医学论坛报雏菊
感谢齐鲁制药对本项目的公益支持
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