作者：华中科技大学协和深圳医院 崔艳凤 杨素丽

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)是指因先天性下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌或功能障碍,导致垂体分泌促性腺激素减少,引起性腺功能不足的疾病。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将IHH细分为两大类:伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征(Kallmannsyndrome);嗅觉正常者,称为嗅觉正常的IHH（normosmicIHH,nIHH）。

患者男性，32岁，于2020年2月因“不慎摔伤致腰背部疼痛1天”入我院骨科，入院后腰椎X光片显示：腰1、2、5椎体压缩性骨折。腰椎MRI提示腰5椎体存在陈旧性骨折。

一个青年男性，腰椎怎会如此脆弱，并且存在反复骨折？进一步检查腰椎+髋部骨密度测定提示：患者腰椎及左侧股骨近端BMD测定值明显低于同性别同年龄健康人群（腰椎Z值-5.9，股骨Z值-4.5）。

又是什么原因导致一个青年人骨密度如此低于常人呢？进一步检查，垂体MRI未见异常，甲功正常，PTH正常。排除甲状旁腺方面原因，到底是什么原因导致患者严重骨质疏松？进一步送检性激素六项检查，结果如下：

综合以上检查，患者最终诊断为低促性腺激素性性腺功能减退症，在征得患者同意情况下，送华大基因完善全外显子组检测，结果提示:在FGFR1基因上存在疑似致病变异c.1450_1451insC(p.Leu484profs*59)。

患者青年男性，严重骨质疏松性，需要引起重视，结合查体和临床表现综合分析，查找原因。

现病史：患者男，32岁，因“不慎摔伤致腰背部疼痛1天”入院，患者1天前，不慎滑倒，臀部着地，腰背部疼痛，伴活动困难，由家人送入院，入院后腰椎X光片显示：腰1、2、5椎体压缩性骨折。16岁时身高发育停滞，无明显胡须及腋毛，自行到当地医院就诊，给予“十一酸睾酮”每日肌注。患者自述应用3-4次后身高明显增高，随后未进行复诊。

入院查体：生命体征尚平稳，身高176cm，体重47.6kg，BMI 15.4kg/m²，指间距大于身高，上部量/下部量<1。脊柱无畸形，生理弯曲变直，脊柱腰段向左侧弯，腰部肌肉痉挛，腰1、2、5椎体棘突压痛，叩击痛轻微。患者生殖器发育欠佳，消瘦，营养状态欠佳，皮肤无明显色素沉着，腋下毛发稀疏，下腹部及腹股沟及大腿内侧均无毛发生长。嗅觉正常。

辅助检查：患者青年男性，入院后腰椎X光片显示：腰1、2、5椎体压缩性骨折。腰椎MRI提示腰5椎体存在陈旧性骨折。腰椎+髋部骨密度测定提示：患者腰椎及左侧股骨近端BMD测定值明显低于同性别同年龄健康人群（腰椎Z值-5.9，股骨Z值-4.5）。

骨代谢指标：β胶联降解产物(β-CTX)1.08 ng/mL↑，总I型胶原氨基端延长肽(PINP)194.6ng/mL↑。这两个指标进一步验证患者骨质疏松的诊断，继发性骨质疏松可能性大。

进一步检查甲状旁腺素正常，排除甲状旁腺功能减退引起的骨质疏松。尿本周蛋白阴性；血清蛋白电泳阴性，排除多发性骨髓瘤引起的骨质疏松。

患者既往曾有身高及青春期发育迟缓，经雄激素治疗后身高继续生长，同时出现第二性征发育，但未坚持治疗。近十年多次因摔倒后出现骨折，外科治疗后好转，未予以重视，考虑性激素缺乏引起的继发性骨质疏松可能性大。

患者生殖器发育不良，周身毛发稀疏，表现为第二性征发育不良，性激素六项：孕酮0.56ng/mL，睾酮0.44ng/mL。睾酮明显降低，考虑性腺功能减退。

甲功正常，垂体-甲状腺轴功能正常。皮质醇节律正常，垂体-肾上腺轴正常。GnRH兴奋试验结果：黄体生成素峰值增高，最高可达到8，支持低促性腺性性腺功能减退，但是其峰值介于4-12之间，提示垂体分泌促性腺激素细胞的功能部分受损。峰值出现于60-90分钟，延迟反映，提示为下丘脑病变。

进一步行HCG试验结果：睾酮分泌明显增加，但最高值未超过10，提示睾酮的间质细胞功能尚存，但部分受损。GnRH兴奋试验黄体生成素可部分升高，但未超过12，HCG试验后睾酮可升高，但升高不明显，均提示垂体-性腺轴部分受损。

垂体MRI未见异常，考虑患者下丘脑病变引起的低促性腺激素性性腺功能减退。精液检查：精液量0.3ml,液化时间＞60分钟，镜下未见精子。25羟维生素D18.32ng/mL↓。

鉴别诊断：

1.垂体占位性病变：支持点：垂体-性腺轴受累，性功能减退；不支持点：垂体MRI未见异常，垂体其他激素未见异常。

2.甲状旁腺功能亢进：支持点：骨质疏松，总钙无明显异常；不支持点：PTH正常。

3.多发性骨髓瘤：支持点：青年起病的骨质疏松；不支持点：血清蛋白电泳阴性。

4.kallmann综合征：支持点：低促性腺激素性性功能减退；不支持点：嗅觉无异常。

5.原发性性腺功能减退：支持点：睾酮降低，性功能减退；不支持点：LH及FSH无升高。

初步诊断：

1.低促性腺激素性性功能减退

2.继发性骨质疏松

3.腰椎骨折

4.脊柱侧弯

5.腰2、5锥体陈旧性骨折

病因：IHH是一种复杂的寡基因疾病，可呈散发性（约70%）或家族性（约30%），家族性IHH的遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体脆性遗传等。发病率约为1/100000~10/100000，男女比例为5:1。

临床根据患者是否合并嗅觉障碍而分为两大类，伴有嗅觉障碍者称为卡尔曼综合征(Kallmannsyndrome，KS)，嗅觉正常者称为嗅觉正常的IHH(normosmicIHH，nIHH)。目前已明确可导致IHH的基因突变30余种，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。

多数患者到了青春期无性发育就诊，少数患者有过青春期启动，但中途停止导致性成熟过程未能如期完成。少数患者会出现骨骺闭合延迟，骨龄落后实际年龄，指间距>身高，上部量/下部量<1，此类患者易患骨质疏松症。

诊断：男性IHH患者往往出现青春期发育迟缓，男童14岁无第二性征发育，睾丸体积＜4ml，骨龄延后≥2年，性激素常表现为T、E2、LH均低下，应考虑此病，对暂时难以确诊者,应随访观察到18岁以后以明确最终诊断。

治疗：男性IHH患者治疗主要有:睾酮替代治疗、促性腺激素治疗、GnRH脉冲治疗。具体治疗方案需根据患者实际情况以及有无生育要求综合考虑。

患者青年男性，存在FGFR1基因变异，导致先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）分泌或功能障碍，从而引起性功能减退，根据GnRH兴奋试验和HCG试验，提示垂体-性腺轴部分受损，低促性腺激素性性腺功能减退诊断明确。

有研究表明，IHH患者血清25(OH)D水平低于正常人，并且与血清睾酮水平呈正相关，可能因为睾丸间质细胞中存在参与维生素D活化的25羟化酶CYP2RR1基因，CYP2RR1基因表达减少，则25(OH)D水平显著降低。

另外甲状旁腺是性激素的靶器官之一，性激素水平减低部分影响甲状旁腺功能，进一步影响钙磷代谢。患者进食肉类少，低体重，营养不良，所以患者出现严重的骨质疏松原因考虑为性腺功能减退及营养不良导致。

点评专家：罗迪贤教授，华中科技大学协和深圳医院检验科主任

特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）属于罕见病，它是由于下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全；IHH的诊断有相当大的难度。大多数IHH患者在青春期发育中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成。IHH患者常常由于嗅觉障碍、性发育滞后、或神经系统、骨骼和肾脏发育异常来就诊的。

该病例为“不慎摔伤致腰背部疼痛”入院，随后发现反复骨折、发育中途停滞等病史，体格检查发现生殖器发育欠佳、第二性征不明显，检查发现骨密度、性激素水平等异常，综合分析可以考虑IHH，最后通过基因测序确诊。

该病例提示，我们在临床上，遇到发育异常体征和病史的患者，要考虑罕见病的可能性，进行遗传代谢、激素等检测，同时可进行影像学检查，在明确哪种罕见病后，通过基因诊断可以确诊；若不能确定是哪种罕见病，可以进行外显子测序，必要时进行全基因组测序以明确诊断。该病例也提示，加强临床与检验学科之间沟通是很重要的，可以提高诊疗水平，可以为患者提供更及时精准的诊断服务。