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华法林相关脑出血病例分享

2022-08-04作者:论坛报沐雨经验
脑血管病非原创

苏州大学附属第二医院 梁迎芝 石际俊 徐加平等


华法林相关脑出血(WICH)是与口服华法林相关的最严重并发症。由于此类患者的凝血功能如凝血酶原时间显著延长,国际标准化比值(INR)常明显增高,即使予以积极止血治疗后血肿也有可能继续扩大。为提高对WICH的认识,对WICH患者的临床特征及诊治情况结合相关文献复习并分析讨论,为临床诊治提供参考依据。


病例1


女性,61岁,因双下肢乏力半个月,加重4天入院。患者外出活动时自觉左下肢乏力,未予重视,逐步进展为出现右下肢乏力,左下肢乏力较前加重。既往有“风湿性心脏病”7年余;1年前行“二尖瓣置换术及三尖瓣成形术”,术后口服华法林1.25mg/d,未规律监测INR。否认既往有“高血压病、糖尿病”等病史。


体格检查:神志清楚,血压138/89 mmHg,心率82次/分,心律不齐,心尖区可闻及金属瓣膜音。


神经系统查体:神清,言语流利,对答切题,查体合作,记忆力、计算力、定向力正常。双侧瞳孔等大等圆,对光反应灵敏,双侧眼球各向运动正常。双侧鼻唇沟对称,伸舌居中,悬雍垂居中,双侧咽反射对称存在,软腭上抬可。左上肢肌力5级,右上肢肌力3级,双下肢肌力3级,四肢腱反射(++),右侧偏身浅感觉减退,右上肢指鼻试验欠稳准,右侧病理征阳性。


1周后患者病情加重,查体:浅昏迷,双侧瞳孔直径左侧>右侧,双侧瞳孔对光反应迟钝,右侧病理征阳性。实验室检查:PT=13.2s,INR=1.15。病情加重后复查PT=12.4s,INR=1.08。


影像学检查:头颅CT示双侧顶叶脑出血(图1A~B);病情加重后复查头颅CT示颅内血肿扩大,有“血肿分层”征象,幕上脑室受压移位,左侧侧脑室变窄,左侧部分脑沟裂池变窄(图1C~D)。


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图1


治疗:入院后立即停服华法林,给予维生素K以及冷沉淀补充凝血因子、20%甘露醇降颅压以及氨甲苯酸600 mg qd,静脉滴注治疗后,患者颅内出血继续扩大,意识障碍加重,入院后第7天出现浅昏迷。患者意识障碍无明显好转,家属拒绝继续治疗并自动出院。电话随访:出院1周后死亡。


病例2



女性,57岁。因右上肢抖动3天,右侧肢体无力1天入院。既往有“高血压病、糖尿病”15年,未规律服药;有“风湿性心瓣膜病二尖瓣换瓣术”2年,术后口服华法林6.25mg/d,未监测INR;有“脑梗死”病史3次,遗留左侧肢体乏力。


体格检查:神志清楚,二尖瓣面容,血压134/83 mmHg,心率84次/分,心律齐,心尖区可闻及收缩期杂音。两肺呼吸音清,未闻及啰音。肝、脾肋下未扪及,颜面及四肢无水肿。


神经系统查体:神清,不全运动性失语,记忆力、计算力、定向力正常。双侧瞳孔等大等圆,对光反应灵敏,双侧眼球运动正常。左侧鼻唇沟较浅,伸舌偏左,悬雍垂居中,双侧咽反射灵敏。左侧肢体肌力3级,右侧肢体肌力4级,左侧肌张力增高,右侧偏身浅感觉减退,左侧病理征阳性。


实验室检查:入院凝血功能PT=63.9s,INR=5.37。


影像学检查:入院时头颅CT示左侧额顶叶出血,可见脑出血血肿有“液平”征象(图2A);入院后2天头颅CT示左侧额顶叶血肿较前扩大(图2B);入院后6天头颅CT示出血较前增多(图2C)。


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图2


治疗:入院后立即停服华法林,给予维生素K 110mg/d,肌肉注射4天,20%甘露醇降颅压治疗。入院后2天出现右侧肢体乏力加重,伴头痛。2周后患者病情稳定,转康复治疗,凝血功能:PT=11.2s,INR=0.97。


发病后1个月,患者出现进食少,精神状态差,言语明显减少,头颅CT复查发现血肿已吸收,右侧枕叶新发梗死灶,遂给予恢复华法林抗凝治疗,密切监测INR,恢复抗凝7d后凝血功能:PT=21.2s,INR=1.82。患者出院时可独立行走,华法林剂量为4.3mg/d随访5年无再发脑栓塞和脑出血。


讨论


抗凝相关脑出血的特点


抗凝剂相关性脑出血通常是指应用华法林或肝素导致的颅内出血。华法林抗凝不足容易导致栓塞发生,而抗凝过度容易引起出血,应用华法林可增加颅内出血的死亡风险。


由于过度抗凝导致凝血机制的异常,导致血液不凝固,多次复查头颅CT上可见出血灶内的“分层”(病例1)或“液平”(病例2)征象,这是WICH的典型影像学特征,而且是预后不良的重要标志。


研究表明,与WICH严重不良预后有关的危险因素包括INR<3.0、出血量过多、脑室出血、高龄以及Glasgow昏迷评分(GCS)。其中,初始脑出血量(>20mL)、脑室出血以及神经功能恶化是WICH临床不良预后的独立预测因素。


如何调整抗凝药?


华法林应用存在明显的种群差异,目前大多研究结论主要是针对白种人群。中国人颅内出血的发生率是白种人的1.5~2倍。研究表明,要获得相同范围的INR,黄种人服用的华法林剂量较小,而白种人适中,黑种人则需要服用更大的剂量。有学者认为中国人将INR控制在1.8~2.4,栓塞和出血事件的发生率比INR维持在2~3更少。


房颤是临床最常见的心律失常,也是目前临床华法林抗凝治疗的最强适应证,对于房颤的抗凝推荐,不同国家的指南也有一些差异,主要根据一些危险因素评分量表和抗凝出血风险量表确定治疗方案。


CHA2DS2-VASc评分量表在识别“真正低危”患者,特别是识别不需要抗栓治疗的患者具有优势,但在预测高危患者方面与CHADS2评分相当,且可能更好。HAS-BLED评分量表是评估抗凝出血风险临床最常用、最简便可靠的方法,≥3分时出血风险明显增高。


华法林目前仍是中国房颤患者最常应用的口服预防栓塞的抗凝药物。但华法林抗凝存在严重的缺点,华法林的作用效果易受遗传和环境因素影响。INR是评估华法林抗凝治疗安全性和有效性的可靠指标,将INR控制在2~3可有效降低脑出血的发生风险,因此需要密切监测INR,根据监测结果调整华法林的使用剂量,使得华法林的药物依从性较差。


新型口服抗凝药(NOAC)具有受药物作用影响小,不需要常规监测凝血,出血等并发症较少的优点,美国指南明确推荐非瓣膜性房颤患者可应用NOACs。达比加群、阿哌沙班利伐沙班在降低脑出血风险方面明显优于华法林,但目前尚无NOACs药物之间疗效比较的直接证据。


华法林相关脑出血的管理


目前,对WICH治疗方法存在许多争议,关键在于如何防止血肿的扩大以及如何长期控制或管理抗凝。由于WICH患者24h内血肿较容易再扩大,纠正INR可防止血肿扩大,但纠正的方法、时间以及程度尚不明确。


有研究表明,在WICH患者发病4h内纠正INR<1.3同时控制收缩压<160mmHg可明显减少颅内血肿扩大,应用维生素K降低INR是必要的,但维生素K往往需要数十小时至数天才能完全发挥逆转抗凝作用,因此仅用维生素K可能是不够的。若需要快速逆转抗凝作用也可以应用凝血酶原复合物(PCC)、新鲜冰冻血浆(FFP)及激活因子Ⅶ(FⅦa)。


NOACs相关性脑出血患者可个体化给予Ⅷ因子旁路活性抑制剂(FEIBA)、PCC、或重组活化Ⅶ因子(rFⅦa)进行治疗。此外,达比加群相关脑出血可予血液透析,在2h内服用标准剂量的患者可给予活性炭治疗。


对于有较高栓塞发生风险的患者,纠正INR后,若不尽早重启抗凝,极易再发血栓形成和脑栓塞。换瓣术后的患者常需终身抗凝,但因出血并发症停止抗凝后何时恢复抗凝没有定论,取决于抗凝出血风险与停止抗凝后栓塞风险比,采取个体化原则。


最新的自发性脑出血管理指南指出口服NOACS的非瓣膜性房颤患者,发生脑出血后再次服用达比加群、阿哌沙班、利伐沙班,脑出血复发风险尚不明确(Ⅱb级推荐,C级证据);对口服抗凝剂相关脑出血后重启抗凝治疗的推荐:对于无心脏机械瓣膜病的患者,停用口服抗凝药至少4周可能会减少脑出血复发风险(Ⅱa级推荐,B级证据)。


小结


临床医生应用华法林行抗凝治疗时应严格掌握适应证,做好抗凝获益和风险的评估工作,规律监测INR,适时调整华法林剂量使出血和栓塞风险降至最低,WICH患者主要死亡原因是难以控制的继续出血,当面对WICH时,快速纠正凝血功能紊乱、减少血肿继续扩大是最重要的治疗目标。


来源:梁迎芝, 石际俊, 徐加平,等. 华法林相关脑出血3例报告及文献复习[J]. 中国临床神经科学, 2015(4):384-390.


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