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氧化应激是指体内的氧化/抗氧化系统的拮抗失平衡，氧化活性大于抗氧化活性而导致的一系列病理生理变化。近年研究揭示，氧化应激在气道疾病的发病机制和疾病进程中具有重要的作用。在目前气道疾病的治疗策略中，在抗炎治疗的同时加用抗氧化治疗是临床讨论的热点话题之一。
本文中，黄河科技学院附属医院呼吸与危重症医学科韩宪芳医生将为大家分享两例复杂、少见的呼吸系统疾病病例，在前期抗炎、祛痰等治疗后，患者均仍持续存在肺部阴影。此后大剂量长期给予具有抗氧化作用的祛痰药物，两例患者均取得了良好的治疗效果。同时，河南省人民医院呼吸与危重症医学科马利军教授将针对两个病例的诊治过程给予精彩点评，供临床医生交流、参考。
马利军 教授
河南省人民医院 主任医师、专业技术二级
国务院政府津贴享受专家
中国卫生信息学会医疗大数据应用和保障专业委员会常委
中国医师协会呼吸分会睡眠呼吸工作委员会委员
中国非公立医疗机构协会物联网医学专委会委员
中国残联肺康复分会ICU肺康复学组副组长
中国医药教育协会呼吸康复专委会基层分会主任委员
河南省医学会呼吸专业委员会荣誉主任委员
河南省康复医学会肺康复分会主任委员
韩宪芳 医生
黄河科技学院附属医院 呼吸内科主治医师
曾在郑州大学第一附属医院规培
河南省人民医院呼吸与危重症医学科专培
擅长：呼吸内科常见病及危重症，如肺部感染、支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病、呼吸衰竭等；熟练掌握支气管镜检查治疗及呼吸机临床应用等
患者男性，57岁。
主诉：咳嗽咳痰1年，再发3月。
现病史：
1年前受凉后出现咳嗽咳痰，痰液多为黄黏痰、不易咳出，无发热、胸痛、咯血，盗汗等不适，当地医院检查结果：C反应蛋白100mg/L，血常规示白细胞15×109/L，中性粒细胞绝对值9.1×109/L，中性粒细胞百分比 85%，胸部CT提示双肺炎症，予以抗感染、止咳化痰、清热解毒等治疗，咳嗽咳痰好转后出院。3月前受凉后再次出现咳嗽咳黄痰，常连咳数声，痰液量多、痰液黏稠不易咳出，无发热，无盗汗等，于当地医院住院治疗一周，胸部CT提示双肺炎症，左肺为重，予以抗感染、止咳化痰等治疗，咳嗽咳痰症状明显好转，偶有轻咳，几乎无痰，治疗2月后复查胸部CT示左肺炎性病变无明显吸收。后曾在当地县级医院及本市多家市级医院就诊，多次复查。
胸部CT均示左肺上叶病变无明显改变，建议上级医院进一步治疗。今为求进一步诊疗来我院，门诊以“机化性肺炎？”为诊断收入我科。发病以来，神志清，精神可，食欲正常，睡眠正常，大小便正常，体重无明显变化。
既往史：患有“糖尿病”2年，平素口服“二甲双胍缓释片 1.0g/次 每天3次”，监测空腹血糖8.3mmol/L，餐后血糖11mmol/L，血糖控制欠佳。
个人史：吸烟30年，约20支/天，吸烟指数600，未戒烟。饮酒30年，每周2次，每次50ml，未戒酒。余无特殊。
家族史：无特殊。
体格检查：体温：36.4℃；脉搏：70次/分；呼吸：15次/分；血压：127/75mmHg。
患者神志清，精神可。口唇无紫绀，咽腔无红肿，胸廓无畸形，双侧呼吸动度一致，双肺语颤正常，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，左肺闻及少量吸气末湿啰音，无胸膜摩擦音。心腹部查体无明显阳性体征。病理征阴性。
诊断：在排除肺恶性肿瘤、肺结核、肺真菌感染等疾病后，结合患者肺部长期不消散的阴影，考虑肺部炎症吸收不良所致机化性肺炎。
大剂量乙酰半胱氨酸治疗（乙酰半胱氨酸泡腾片 600mg/次，每天2次）。建议患者服用6个月至12个月大剂量乙酰半胱氨酸。患者于规律用药11个月后门诊复诊，复查胸部CT可见左上肺病变明显吸收。
治疗效果对比图：大剂量乙酰半胱氨酸治疗1年，左上肺病变明显吸收
慢性肺炎所致间质纤维增生的
抗炎/抗氧化治疗
患者刘某某，性别男，年龄63岁。主诉：间断咳嗽胸闷2月。
现病史：2月前受凉后出现咳嗽、咳黄痰，晨起明显，胸闷，偶有胸痛，侧身时胸痛加重，无发热，无头晕、头痛，无双下肢水肿等，至我院就诊，完善相关检查后诊断为“慢性阻塞性肺疾病急性加重？”，予以“盐酸莫西沙星片400mg/次 每天1次”口服治疗，咳嗽、胸闷逐渐缓解。近2月来自觉步行速度过快时胸闷症状较明显，与同龄人相比走路速度减慢，仍间断胸闷，无发热、胸痛，无腹痛，无恶心呕吐等不适。今为求进一步诊疗来我院，门诊以“慢性阻塞性肺疾病？”为诊断收入我科。发病以来，神志清，精神一般，食欲正常，睡眠差，大小便正常，体重无明显变化。
既往史：“高血压”9年，最高血压是180/100mmHg，自行口服“苯磺酸氨氯地平片 5mg/次 每天1次”，自述血压控制可。余无特殊。
个人史：吸烟46年，20支/天，未戒烟。偶有饮酒。
家族史：无特殊。
体格检查：体温：36.4℃，脉搏：99次/分，呼吸：19次/分，血压：158/97mmHg。
患者营养良好，慢性面容，神志清楚。口唇无紫绀。胸廓对称，呼吸规整，无局部隆起、塌陷、压痛，胸骨无叩痛，呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤减弱，无胸膜摩擦感，语音共振减弱，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双肺背侧可闻及少量干啰音，余双肺听诊未闻及异常，无胸膜摩擦音。心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部查体无阳性体征。神经系统检查病理征阴性。
实验室检查：
肺功能检查结果（通气功能＋舒张试验）（2022.01.11）：
1、轻度阻塞性通气功能障碍；
2、吸入支气管舒张剂沙丁胺醇气雾剂400ug 20分钟后重新测定肺功能，FEV1较用药前增加80ml，改善率为3%，支气管舒张试验阴性；
3、小气道功能障碍；
4、最大分钟通气量正常。
肺功能检查
六分钟步行试验：步行总距离486米（患者的运动耐量正常）
彩超（2022.01.05）：双侧颈动脉窦、右侧颈外动脉粥样硬化斑块形成；室间隔基底部局限性稍厚；三尖瓣轻度反流；左室舒张功能减退；轻度脂肪肝，胆囊壁毛糙；左肾囊肿。
胸部CT（2022.01.05）：
1、两肺炎性病变伴两下肺部分实变，可见钙化灶；
2、左上肺小肺大泡；
3、主动脉及冠状动脉硬化。
胸部CT：两下肺实变，左肺下叶周边光滑，病灶内可见钙化点
患者胸部CT示两下肺实变，不除外恶性肿瘤，肺癌相关肿瘤标记物NSE、CA 199轻度升高，为明确诊断建议经皮肺穿刺活检，家属考虑到患者年龄大，拒绝有创检查治疗，要求经验性治疗，复诊观察。
予以乙酰半胱氨酸抗氧化，头孢替安抗感染、热毒宁清热解毒等治疗。患者无咳嗽咳痰，胸闷好转，CT显示两下肺实变阴影明显吸收。
出院后继续药物治疗：乙酰半胱氨酸 600mg/次，一天2次。嘱咐2月后复查胸部CT。
治疗效果对比图：大剂量乙酰半胱氨酸治疗2个月，两下肺实变阴影明显吸收，仍可见钙化点
诊治思考
病例一
患者近1年多次住院检查治疗，左肺病变仍未吸收。入我院后，在排除肺恶性肿瘤、肺结核、肺真菌感染等疾病后，针对其肺部长期不消散的阴影，考虑肺部炎症吸收不良所致机化性肺炎！
氧自由基增多是造成肺部感染后持续性肺损害的主要原因，乙酰半胱氨酸的活性成分为N-乙酰基-L-半胱氨酸，可通过一个能与亲电子的氧化基团直接发生作用的自由巯基而发挥直接抗氧化作用，基于该药的此药理作用，我们给予患者大剂量乙酰半胱氨酸治疗（乙酰半胱氨酸泡腾片 600mg/次，每天2次）。由于感染后自由基的持续存在，因此机化性肺炎的服药时间较长，建议患者服用6个月至12个月大剂量乙酰半胱氨酸。患者于规律用药11个月后门诊复诊，复查胸部CT可见左上肺病变明显吸收。
病例二
患者为老年男性，肺炎抗感染治疗后胸部CT仍可见两下肺实变影，其内可见钙化点，证实患者肺炎病程长，慢性感染持续存在，形成间质纤维增生。
乙酰半胱氨酸具有直接和间接抗氧化作用，同时可以减少气道黏液分泌，降低痰液黏度，增加纤毛摆动，协助痰液排出，因此该患者大剂量（1200mg/天）服用乙酰半胱氨酸后两下肺实变阴影明显吸收，仍可见钙化点，证实了乙酰半胱氨酸对肺间质纤维增生具有良好的作用。
小结
总结来看，正是因为乙酰半胱氨酸有抗氧化、抗炎的作用，大剂量使用乙酰半胱氨酸可使长期慢性肺部感染、痰液排出不畅所致肺实变，机化性肺炎病灶明显吸收。病例一中患者用药时间较长，病灶基本完全吸收。病例二中患者用药时间稍短，实变病灶少量吸收、钙化点仍未吸收。建议其继续大剂量服用乙酰半胱氨酸6月再次复查胸部CT。
专家点评
机化性肺炎是肺部对损伤产生的一种非特异性炎症反应，可由感染、胶原血管疾病、炎症性肠病等多种疾病引起。病理组织学表现为肺泡、肺泡管中存在肉芽组织栓的一组疾病，由成纤维细胞、肌成纤维细胞、疏松结缔组织基质、胶原组成，肉芽组织栓可以延伸到细支气管。胸部CT表现以外周带为典型分布的气腔密度增高，混杂有实变和磨玻璃密度影。其形成过程为肺孢上皮细胞损伤引起血浆蛋白包括凝血因子及炎症细胞渗出到肺泡腔，继而活化凝血过程，纤维蛋白沉积，进一步纤维蛋白机化为肺泡内纤维-炎症肉芽，炎症消退后多数基质吸收，遗留部分即为“机化肺炎”。
该文中二例患者均有慢性基础病，病例一为糖尿病，病例二为慢阻肺，故出现长期反复肺部感染，给予抗感染、祛痰治疗好转出院，但由于肺部病变未完全吸收，导致肺泡慢性炎症性损伤，血浆蛋白及炎症细胞渗出到肺泡腔，渐形成机化。肺部CT均提示病变位于肺周边，肺泡管肺泡部位，边界清晰，可以见支气管征，不跨叶。二者抗感染治疗反复多次，机化性肺炎是反复感染的原因之一，故治疗机化性肺炎对控制反复感染有临床意义。大剂量（600mg/次、二或三次/日）、长期（3-6个月以上）是治疗机化性肺炎的有效治疗量。患者1治疗11个月，病灶完全吸收，患者2治疗2个月，病灶已有明显吸收（吸收>50%）。据此可知，大剂量、长期服用N-乙酰半胱氨酸，对机化性肺炎疗效确切，值得临床推广，对减少病人反复就医入院，临床抗感染药物不合理应用的现状有积极影响。
N-乙酰半胱氨酸作为一种含活性巯基抗氧化剂，具有强大的抗氧化、抗炎、抗纤维化等生物活性。肺部感染早期，炎症细胞及介质是启动早期炎症反应与维持炎症反应的主要因素，肺组织在氧化应激过程中产生大量的氧化物，造成肺实质的严重损伤。N-乙酰半胱氨酸可通过抑制TNF-α等炎症介质的上调，抑制早期炎症反应；可抑制中性粒细胞数量和活性从而减轻中性粒细胞介导的肺损伤。通过降低氧化物、提高抗氧化物水平而起到肺保护作用，减轻肺组织损伤与呼吸衰竭。Ⅱ型上皮细胞损伤是ARDS发生的关键环节；肺泡表面活性物质减少或功能丧失，肺泡表面张力增加也是ARDS发病的重要因素。N-乙酰半胱氨酸对肺泡Ⅱ型上皮细胞及肺表面活性物质具有保护作用。故肺炎早期应用N-乙酰半胱氨酸有助于改善患者预后，抑制病情进展，减少合并症与后遗症。
氧化/抗氧化失衡在机化性肺炎的发生和发展中起着重要作用。机化性肺炎患者肺组织抗氧化物质含量明显减少，脂质过氧化物明显增多，且肺机化程度与机体的氧化应激水平呈正相关。N-乙酰半胱氨酸可通过抗氧化作用保护患者的肺组织免受氧化损伤，提肺高组织内GSH水平来抑制赖氨酰氧化酶（LOX）活性，从而减轻肺机化/纤维化程度。通过抑制TNF-α等炎症介质的上调，从而抑制早期炎症反应及后期的纤维化过程。通过抑制TGF-β1和基质金属蛋白酶的表达，抑制成纤维细胞增生和细胞外基质沉积，抑制细胞周期蛋白的表达，使细胞阻滞于G1期，抑制人成纤维细胞的增生，在抑制胶原的合成中起一定作用，减少机化性肉芽肺组织沉积，促进其吸收。
综上所述，肺部炎症早期、肺部炎症所致的机化均需给予N-乙酰半胱氨酸治疗尤其是机化性肺炎要长期、大剂量方得有效，需要医生与病人充分沟通，同时对控制抗感染药的不合理应用也有很大帮助。
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