患者信息

57岁女性农民，因“咳嗽咳痰伴发热1个月，反复发热半月余”于4月26日急诊入浙江大学医学院附属第一医院重症医学科。

现病史

3月26日因临床诊断重症社区获得性肺炎收入当地医院，痰培养提示肺炎克雷伯菌和敏感鲍曼不动杆菌，先后使用美罗培南、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦等抗生素治疗，效果不佳。4月12日经验性加用伏立康唑，4月20日因突发呼吸困难、气管插管时间长行气管切开，4月26日因症状控制不佳、反复发热，家属要求转入本科。

既往史

既往有甲状腺功能减退病史，长期口服左甲状腺素钠片，另有脑梗死病史，但脑梗死后无显著后遗症，未规律用药治疗。

体格检查

双肺呼吸音粗，可闻及明显痰鸣音和湿啰音，双下肢中度凹陷性水肿。入院时氧浓度50%，氧合指数248，乳酸2.6 mmol/L，神志清楚，根据呼吸和肝功能情况，SOFA评分4分。

初步诊断

社区和医院获得性混合重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、气管切开机械通气状态、双侧中等量胸腔积液、急性肝损伤，以及陈旧性脑梗和甲状腺功能减退。

辅助检查

诊疗过程

初始治疗：入院后完善一系列病原学检查，送检支气管肺泡灌洗液（BALF）宏基因组测序，给予呼吸机支持治疗、纤支镜气道维护，因考虑当地培养结果选择舒巴坦加哌拉西林/他唑巴坦，同时给予营养支持、护胃化痰药物，因患者存在容量过负荷，给予液体负平衡及床旁血液滤过，等待血培养检查结果。但初始治疗忽略了肺部CT影像显示的曲霉菌感染可能，病灶存在厚壁空洞的特异性表现。

侵袭性肺曲霉病（IPA）的诊断与初始治疗决策

1) IPA的诊断标准：目前IPA的诊断依据2017年欧洲指南和2016年美国感染病学会指南，基于宿主因素、临床表现、微生物学/血清学或组织学因素进行三层诊断，即确诊、拟诊和疑诊。宿主因素指存在免疫缺陷或免疫力低下的患者；临床表现主要为反复发热且广谱抗感染治疗无效，以及肺部影像学呈现相对特异表现，如结节影伴或不伴晕征、空气新月征和厚壁空洞等；微生物学证据包括痰或BALF培养到烟曲霉、GM试验或血清阳性、PCR两次以上阳性（需满足两次血、两次BALF或一次血一次BALF阳性）；组织学证据需通过肺穿或切下肺组织涂片或培养找到曲霉，但获取相对困难。临床诊断IPA大多只能满足前三点，满足宿主因素、临床表现和微生物学证据可拟诊，仅满足宿主因素和临床表现则疑诊。

2) 本病例的诊断与治疗决策：该患者宿主因素方面，脓毒症1个月，入院外周血淋巴细胞低下，存在免疫功能缺陷；临床表现上，广谱抗真菌治疗后仍顽固发热，肺部CT提示两肺散在厚壁空洞，但缺乏微生物学证据，因此初始诊断为IPA疑诊，给予伏立康唑经验性治疗。

治疗过程中的病情变化与原因分析

1) 病情变化：入院后患者反复发热，入院第二天体温升高，第三天出现脓毒性休克表现，去甲肾上腺素用量达1.2微克每公斤每分钟。第三天部分化验结果回报，痰培养培养到产ESBL的大肠埃希菌和敏感鲍曼，烟曲霉GM试验明显升高（183），PCT有所下降，BALF二代测序结果与痰培养基本一致，未发现真菌，仅见烟曲。基于此，治疗做出调整，停掉斯沃（利奈唑胺），将哌拉西林他唑巴坦换成头孢他啶阿维巴坦以覆盖鲍曼，因获得微生物学证据，加用卡泊芬净与伏立康唑联合用药，对于糖皮质激素使用较谨慎，仅用3天。治疗调整后3天内体温控制尚可，但入科第七天，患者再次发热，体温最高达39.6 ℃。考虑导管相关感染，抽取血培养并更换外周静脉导管，送检肺部CT，同时送检血的二代宏基因组测序。肺部CT显示肺上结节影较前增多，纤支镜检查发现气道可疑霉菌斑，血培养检测到烟曲霉，痰培养仅见烟曲霉和嗜麦芽，考虑病情变化为肺部曲霉感染进展。

2) 伏立康唑治疗效果不佳的原因分析：回顾文献，伏立康唑耐药性曲霉大多认为是伏立康唑治疗两次后，曲霉的临床症状和肺功能影像学无明显缓解的患者。其原因主要有五类：

误诊或合并其他真菌感染：曲霉合并毛霉菌感染发生率低，曲霉与结核共感染发生率约6.5%-15.4%，合并毛霉感染多为个案报道。本病例入院后及时进行BALF和血宏基因组测序，未发现结核或其他毛霉感染，此原因可能性不大。

伏立康唑血药浓度不足：2017年欧洲指南推荐危重症病人血液伏立康唑谷浓度范围为2-6 mg/L，本病例入院第一次检测伏立康唑浓度为4.8 mg/L，达指南标准，此依据不充分。

免疫重建炎症综合征（IRIS）：IRIS定义为免疫缺陷逆转后的感染性疾病临床恶化，曲霉相关IRIS多发生在中性粒细胞恢复期间，粒细胞小于100/μL平均发生时间为3.5天，粒细胞小于500/μL平均时间为2天，主要表现为CT显示病变病灶变大或出现空洞。本病例伏立康唑治疗已3周，且入院后中性粒细胞数一直不低，此可能性较小。

感染伏立康唑耐药的曲霉：2012-2015年国内研究分离126株曲霉菌做药敏，仅发现1株伏立康唑耐药，发生率0.8%，低于国外数据，且本院未做伏立康唑药敏曲霉菌检测，此可能性暂时不能排除。

血管侵袭导致的组织药物浓度不足：明确诊断需肺活检显示肺动脉曲霉菌侵袭，有文献报道50岁HIV女性患者治疗后出院1周出现大咯血，手术切除肺叶病理显示曲霉病且动脉受累，但本病例明确诊断较困难。总结来看，伏立康唑治疗效果不佳可能原因为局部组织血管缺血致药物浓度不够和感染耐药菌。

治疗方案调整与效果

1) 方案调整依据：为解决伏立康唑治疗效果不佳问题，采取局部使用抗曲霉药物增加浓度和更换抗曲霉药物措施。指南对伏立康唑失败的IPA推荐在现有方案加用其他抗真菌药或联用不同类别抗真菌药，补救治疗可选药物有两性霉素B、脂质体、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑、艾沙康唑，但实际临床选择有限，本院仅有伏立康唑、两性霉素B和卡泊芬净。UpToDate回顾显示，两性霉素B与卡泊芬净联合用药较两性霉素B单药有一定获益，12周时联合治疗组生存率达100%，单药治疗组为80%；PubMed文献报道，静脉抗曲霉治疗下辅助气道内局部两性霉素B给药可改善预后、缩短病程。

2) 调整后的治疗方案及效果：5月3日调整抗曲霉方案，静脉选择两性霉素B联合卡泊芬净，并加用两性霉素B雾化吸入。5月15日复查胸部CT，右肺空洞较前明显减少，结节影基本消失，从影像学上获得一定改善。临床表现上，体温除4号外基本平稳。该方案一直用到患者入院第21天，因家属要求转至重症康复医院，2个月后患者气管插管已脱，可扶助力器缓慢行走，整体恢复效果不错。