Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation: Results from the CHRYSALIS Study

Tepotinib（一种MET-TKI）+奥希替尼对一线奥希替尼治疗后未达疗效的MET扩增（METamp）、EGFR突变（EGFRm）NSCLC患者可能有治疗作用。我们报告了用Tepotinib+奥希替尼治疗患者的初步分析，数据来自INSIGHT 2（NCT03940703）对患者≥9个月的随访（截止日期：2023年3月28日）。鉴于亚洲NSCLC患者EGFR突变的发病率较高，也对亚洲入组患者的结局进行了报道。

在这项开放标签的II期研究中，晚期EGFRm METamp NSCLC患者在一线奥希替尼治疗且发生进展后接受了Tepotinib 500 mg（450 mg活性部分）+奥希替尼80 mg，每日一次。METamp通过组织活检（TBx）FISH[MET基因拷贝数（GCN）≥5和/或MET/CEP7≥2]和/或液体活检（LBx）NGS（MET血浆GCN≥2.3；Archer®）确定。主要终点是IRC对FISH METamp患者的客观缓解。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期。报告了所有接受≥1剂联合用药的患者的安全性。

在预先筛查的481例患者中，128例接受了Tepotinib+奥希替尼治疗[中位年龄61岁（20岁~84岁），57.8%为女性，61.7%为亚洲人，67.2%从不吸烟，72.7%ECOG PS 1]。在98例FISH METamp患者中，客观缓解率（ORR）为50.0%（95%CI：39.7%~60.3%）。中位（m）DOR为8.5个月（95%CI：6.1个月~NE），mPFS为5.6个月（95%CI：4.2个月~8.1）。亚洲招募了76例接受Tepotinib+奥希替尼治疗的患者。在52例FISH METamp患者中，ORR为59.6%（95%CI：45.1%~73.0%），mDOR为7.3个月（95%CI：4.7个月~ne），mPFS期为6.9个月（95%CI：5.4个月~8.4个月）。

LBx NGS METamp患者的结果也有统计学意义（表1）。在128例接受Tepotinib+奥希替尼治疗的患者中，最常见的TRAE为63例[49.2%；≥3级，1（0.8%）]患者的腹泻，以及52例[40.6%；≥3级，6（4.7%）]患者的外周水肿。27例患者（21.1%）减少了Tepotinib剂量，4例患者（3.1%）减少了奥希替尼剂量。13例患者（10.2%）因TRAE停止治疗，最常见的TRAE是肺炎[6例（4.7%）]。在亚洲患者中，该组合的安全性相似。

表1 LBx NGS METamp患者结果

Tepotinib+奥希替尼在一线奥希替尼治疗后EGFRm METamp NSCLC患者中表现出持久的反应和可控的安全性，特别是在亚洲患者中。Tepotinib+奥希替尼为这一疗效未满足的人群提供了一种可能的化疗、口服靶向治疗选择。

Tepotinib对MET外显子14（METex14）跳跃突变的NSCLC具有稳定而持久的疗效。本研究对液体活检（LBx）生物标记物（NGS和循环MET相关标记物）进行了预后相关性、药效学相关性分析（数据截止日期：2022年11月20日）。

通过ctDNA NGS（Guardant360®）或ELISA分析VISION研究中基线、治疗中和/或治疗末期（EOT）的LBx，以检测脱落的MET（sMET）和肝细胞生长因子（HGF）。评估了基线生物标志物和治疗中生物标志物与疗效的关系，在进展后的EOT样本中调查获得性耐药性。分析具有探索性。

分别有233例和245例患者提供了基线HGF和sMET数据，不同治疗方案、种族或年龄的患者情况相似。基线HGF高的患者[>上四分位数（1.67 ng/mL），n=58]与基线HGF低的患者（≤上四分位数，n=175）相比，mDOR[13.4个月（95%CI：6.6个月~ne）对19.4个月（10.8个月~ne）]和mPFS[8.0个月（4.1个月~11.0个月）对13.7个月（11.0个月~19.7个月）]在数值上更小。基线sMET水平与反应状态（CR/PR、SD或PD）无关。然而，在244例≥1次治疗时测量基线sMET值的患者中，低sMET变化值（≤下四分位数，n=61）与高sMET变化值（>下四分位数，n=183）相比，基线相对变化值与更高的ORR、mPFS和mOS相关。

在165例具有基线LBx NGS图谱的患者中，114例METex14阳性（L+），51例METex14阴性（L-）（所有L-患者均通过组织NGS检测出METex14）。L-与L+患者的ORR相当，但mDOR和mPFS更长。通过NGS确定了伴随的基线致癌基因改变。在根据基线改变进行的疗效分析中，7/10的患者出现了MET扩增，1/5的患者出现了KRAS/NRAS突变，1/5的患者出现了PI3K/AKT通路改变，0/2的患者出现了EGFR突变。与野生型TP53患者相比，TP53突变患者（73/165；44%）的ORR相当，但mPFS较短[8.2个月（6.8个月~11.0个月）对11.3个月（8.5个月~19.7个月）]。81例L+患者有两份连续的治疗样本；65例（80%）证实有分子反应[MR；在两份连续的治疗样本中，ctDNA METex14变异等位基因频率（VAF）比基线降低>75%]，12例（15%）有分子进展（MP；在≥一份治疗样本中，METex14 VAF比基线增加），4例（5%）既无MR也无MP。确诊MR与MP患者的疗效更好[ORR：63.1%（50.2%~74.7%）对16.7%（2.1%~48.4%）；mDOR：18.5个月（9.0个月~46.4个月）对6.2个月（4.1个月~ne）；mPFS：11.2个月（9.5个月~19.7个月）对4.2个月（1.4个月~8.2个月）]。73例患者有EOT NGS图谱用于耐药机制分析。9例（12%）患者有获得性MET激酶域突变，其中7例的最佳反应为PR。9/73（12%）例患者出现了KRAS（突变，n=1；扩增，n=2）、EGFR（突变，n=1；扩增，n=4）、MYC（扩增，n=2）、BRAF（扩增，n=1）、RB1（突变，n=1）和 ERBB2（扩增，n=1）的脱靶改变，可能导致Tepotinib耐药。

MET抑制剂最大的治疗时LBx生物标志物数据集中显示，对于METex14跳跃突变的NSCLC患者，MR与预后改善相关，而TP53突变可能提示预后不良，靶向二次MET突变和旁路通路激活是潜在的耐药机制。