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EULAR2025全球风向标丨双向孟德尔随机化研究揭示免疫细胞表型与成人斯蒂尔病之间的因果关联

2025-06-17作者：论坛报小时资讯

原创

编者按

作为全球风湿免疫领域最具学术引领力的年度盛会，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2025年会将于6月11日至14日在西班牙巴塞罗那盛大开幕，在这一汇聚全球风湿免疫领域学者的顶级平台上，中国风湿病学研究团队正以前所未有的创新活力，为世界贡献着来自东方的智慧。为此，中国医学论坛报社特别策划“EULAR全球风向标”栏目，邀请中国研究者深入解读他们在EULAR大会上展示的创新成果，以飨读者。

# 会议编号：POS0388

Exploring the causal links between immune cells dynamics and adult-onset still’s disease: a bidirectional Mendelian randomization

作者：谢静蕾，王楚萁，张荷艺，苏勤怡，张升校山西医科大学第二医院

研究背景

成人斯蒂尔病（AOSD）是一种罕见的全身性炎症性疾病，以关节炎、弛张热、皮肤皮疹和血清铁蛋白升高为特征性表现，好发于青壮年群体，常伴有多器官受累及可能危及生命的并发症。目前治疗方案包括IL-1抑制剂和抗TNF生物制剂等，但病因不明和临床表现复杂仍是AOSD诊疗面临的重要难题。EULAR指出，AOSD是先天免疫与自身免疫的交汇点，其与免疫细胞有着重要的关联。我们知道AOSD患者外周血单核细胞上CD64、CD11b和CD32的表达上调，且活动性AOSD患者的循环中CD4+CD25高调节性T细胞(Treg细胞）水平显著低于健康个体。然而，到目前为止，还没有大规模的研究来探究免疫细胞表型与成人斯蒂尔病之间的因果关联，这给进一步研究AOSD的致病机制带来了挑战。孟德尔随机化是一种基于全基因组关联研究（GWAS）数据的流行病学技术，通过利用遗传的自然随机性来影响表型，从而推断这些表型对疾病的影响。在我们的这项研究中，我们基于全基因组关联研究（GWAS）数据，以单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，开展双向孟德尔随机化（MR）分析：正向分析评估731种免疫细胞表型对AOSD发病的因果效应,反向分析检测AOSD对免疫特征的反馈影响。以逆方差加权方法作为主要分析手段，并通过补充了MR-Egger、加权中位数、简单模式和加权模式等多重验证，确保因果推断的可靠性，以此来揭示免疫细胞表型与成人斯蒂尔病之间的因果关联（图1）。

图1 双向孟德尔随机化（MR）研究的流程图和主要假设

核心发现

通过双样本孟德尔随机化（MR）分析（基于731种免疫细胞特征及Finn-b-STILL队列的3,403例AOSD数据），首次揭示：

49种免疫细胞特征与AOSD存在因果关联：34种保护性因素（如记忆B细胞上的CD19、B细胞上的CD45）降低AOSD风险（OR<1,p<0.05）（图2-3）；15种风险因素（如单核细胞上的CX3CR1、CD127-CD8+T细胞绝对计数）显著增加AOSD风险（OR>1,p<0.05）（图4）。

AOSD反向影响40种免疫表型：导致25种免疫细胞水平下调（如CD8+T细胞绝对计数、CD28-CD8+T细胞在T细胞中的占比）（OR<1,p<0.05）（图5），15种上调（如CD62L-树突状细胞绝对计数、CD4+T细胞与CD8+T细胞的比值）（OR>1,p<0.05）（图6）。

图2 森林图揭示免疫细胞表型对AOSD发作的保护因素

图3 森林图揭示免疫细胞表型对AOSD发作的保护因素（续图）

图4 森林图揭示免疫细胞表型对AOSD发作的危险因素

图5 森林图揭示AOSD发作导致免疫细胞表型下调

图6 森林图揭示AOSD发作导致免疫细胞表型上调

临床启示

本研究首次通过遗传证据揭示特定免疫细胞亚群（如Treg、记忆B细胞）的表达是AOSD发病的深层原因，也阐明了AOSD发病对免疫细胞亚群表达水平的影响（如CD62L-树突状细胞绝对计数、CD4+T细胞与CD8+T细胞的比值）。我们的研究结果证实了AOSD与免疫紊乱之间存在双向因果关联，两者可能形成相互促进的恶性循环，这提示临床实践中需要重视早期干预。这些发现不仅为开发更加精准、个体化的AOSD治疗方案提供了新思路，同时也凸显了深化该领域研究的迫切性和重要价值。

作者简介

第一作者

谢静蕾

山西医科大学第二临床医学院2022级本科在读。参与发表ESCI论文1篇，2025欧洲风湿病年会Eular大会录用研究4篇（Poster Tour1篇）。目前拥有实用新型专利2项，计算机软件著作1项。曾获“中国国际大学生创新大赛（2024）”国铜，参与国家级大创项目1项，主持省级大创项目1项。多次获优秀学生奖学金，获校级“三好学生”、“优良学风建设先进个人”称号。

通讯作者

张升校

副教授，硕士生导师

“三晋英才”青年优秀人才，第十六届全国大学生“年度人物”

山西省医师协会免疫微生态专委会委员

长期从事循证医学和药物重定位的临床和基础相关研究，是风湿性疾病“免疫调节”的治疗理念提出者之一

曾荣获APLAR CELLTRION ABSTRACT AWARDs、中国国际“互联网＋”大赛金奖、山西省科学技术进步二等奖、山西省科教学成果一等奖

参考文献：

1. Efthimiou P, Kontzias A, Hur P, Rodha K, Ramakrishna GS, Nakasato P. Adult-onset Still's disease in focus: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and unmet needs in the era of targeted therapies. Semin Arthritis Rheum. 2021;51(4):858-74.

2. Rao S, Tsang LS, Zhao M, Shi W, Lu Q. Adult-onset Still's disease: A disease at the crossroad of innate immunity and autoimmunity. Front Med (Lausanne). 2022;9:881431.

3. Skrivankova VW, Richmond RC, Woolf BAR, Davies NM, Swanson SA, VanderWeele TJ, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using mendelian randomisation (STROBE-MR): explanation and elaboration. BMJ. 2021;375:n2233.

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