研究梳理

本研究是2025年美国临床肿瘤学（ASCO）年会公布的一项前瞻性研究，共纳入88例接受根治性放化疗（CRT）的肛管鳞状细胞癌患者，在三个关键时间节点检测ctDNA——治疗前（CRT开始前至开始后5天内）、治疗中（CRT开始后5天至结束前7天内）和治疗后（CRT结束前7天至结束后42天内），随后每三个月进行随访检测。分析ctDNA的动态变化与局部无复发生存期、无进展生存（PFS）期之间的关系。结果提示，在肛管鳞状细胞癌患者中，肿瘤特异性ctDNA在基线时具有较高的检出率，并在放化疗期间迅速转阴。ctDNA转阴与预后良好相关，而ctDNA检测可在临床和影像学之前提示疾病复发。

ALTAIR研究是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，属于CIRCULATE-Japan研究的一部分，旨在探讨在根治性切除术后ctDNA阳性的结直肠癌患者中，使用曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）作为预防性治疗的临床意义。2025年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）公布的结果提示，对于根治性术后ctDNA阳性的结直肠癌患者，FTD/TPI作为先发治疗，相比安慰剂在延长中位无病生存（DFS）期和提高ctDNA清除率方面均显示出积极的获益趋势，但未达统计学显著性。

DYNAMIC研究是系列研究，包括DYNAMIC-Ⅱ和DYNAMIC-Ⅲ研究。DYNAMIC-Ⅱ研究首次证实可基于MRD状态对Ⅱ期结肠癌术后实施个性化“加减法“辅助治疗决策，MRD阴性者单纯观察，仅治疗MRD阳性患者。DYNAMIC-Ⅲ研究是一项多中心、随机、Ⅱ/Ⅲ期临床试验，纳入已行手术切除且适合接受辅助化疗（ACT）的Ⅲ期结肠癌患者。患者按1∶1的比例随机分配至ctDNA指导组或标准治疗组。

2025年ASCO年会公布了DYNAMIC-Ⅲ研究“加法组”的结果。对于ctDNA指导（加法组）组，在术后5~6周通过肿瘤特异性检测方法检测到ctDNA阳性结果的患者，启动ACT升级策略。结果证实了可检测ctDNA的预后预测意义，并首次发现复发风险随ctDNA负荷显著增加，但是治疗升级并未改善无复发生存。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了DYNAMIC-Ⅲ研究“减法组”的结果，研究中ctDNA指导（减法组）组的患者接受降阶梯治疗。结果提示，ctDNA指导的辅助化疗降阶梯策略是可行的，能显著减少奥沙利铂的暴露（从88.6%降至34.8%），并减少治疗相关的住院和严重不良事件。但在总体ctDNA阴性人群中，该策略未能在3年无复发生存率上证实非劣效性。

PEGASUS研究旨在评估使用液体活检指导高危Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者术后和辅助治疗后临床管理的可行性。研究通过ctDNA检测，将患者分层并进行不同的强化治疗，从而改变术后治疗的选择。2023ESMO年会报道的结果显示，针对高危Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌，根治术后基于MRD状态，动态实施“加减法”干预，可通过减少不必要的毒性和提高对标准化疗的反应等方式应用于指导结肠癌患者的术后临床管理，并开创性提出了“血浆转化治疗”的概念。2025ESMO年会公布了其最终结果，提示采用ctDNA 指导的治疗策略有望通过根据分子层面的风险对辅助治疗进行个体化调整，但未达预期。

编委点评

ctDNA已成为未来5~10年实体瘤领域最重要的生物标志物，既往研究已明确其在预后评估及辅助治疗疗效预测方面的重要价值。2025年公布的ALTAIR研究进一步表明，ctDNA可用于预测新辅助治疗的疗效。该研究显示，动态监测ctDNA能精准预测肛管鳞状细胞癌放化疗疗效与复发风险，其提示的分子水平的复发显著早于临床/影像学复发，展现出作为高效预测标志物的潜力。

然而值得注意的是，尽管基于ctDNA指导的前瞻性干预研究备受关注，ALTAIR、DYNAMIC-Ⅲ及PEGASUS等研究却均未能取得预期成果，堪称该领域的“滑铁卢之年”。

其中，DYNAMIC-Ⅲ研究为何未能达到预期终点，是值得深入剖析的问题。其失败原因或许主要可归结为以下两个方面。一方面，MRD方法学存在局限。该研究始于2017年，采用的MRD检测方法属于肿瘤未知（tumor-naive）策略，而非肿瘤知情（tumor-informed）检测。2024年ASCO年会研究团队公布的另一项研究数据显示，与基于全外显子组测序（WES）的新方法相比，该旧版检测在敏感度与特异性上均存在显著差距。研究团队也在后续的DYNAMIC-Ⅳ研究中放弃了原有方法，转而采用新策略，这从侧面印证了初始方法学的不足。另一方面，治疗策略设计存在缺陷。研究仅依据MRD的“阳性/阴性”二元状态制定干预措施，而忽视了MRD的定量水平这一关键维度。这种“一刀切”的策略未能根据患者肿瘤负荷的深浅进行精细化分层，可能导致部分低水平阳性患者接受了不必要的强化治疗。

这也进一步引发我们对MRD领域所面临临床困境的思考，究竟何种ctDNA检测技术能够真正代表MRD？其判断标准应当如何确立？不同技术路径之间孰优孰劣？目前ctDNA检测主要分为tumor-informed和tumor-naive两种策略，总体而言，基于个体化定制的tumor-informed技术已成为肠癌MRD检测的主流方向。同时，在基于MRD的干预决策中，“窗口期”的MRD状态是目前制定治疗策略的核心依据。

MRD的未来方向在于定量化分析。未来的MRD评估必须依托定量计算，以可靠衡量肿瘤负荷，从而为临床干预提供依据。目前基于MRD的“加法”干预，主要策略仍是延长辅助化疗时长——现有研究提示，辅助化疗延长生存的可能机制之一在于清除阳性的ctDNA（MRD）。然而，即便完成当前标准的辅助化疗，仍难以完全清除所有阳性ctDNA。因此，对于残留阳性患者，需考虑联合其他治疗策略，且应根据患者分子特征进行个体化选择，例如，对MSI-H患者可联合免疫治疗，对RAS突变患者可考虑联合贝伐珠单抗等。

总体而言，学者们对MRD的未来充满信心。在检测技术实现标准化与统一之后，MRD有望为患者带来更精准、更有效的临床获益。

中山大学肿瘤防治中心 陈功 审阅 

中国医学论坛报社 桂晶晶 整理

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