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鲍曼不动杆菌（AB）是引起院内感染最常见的多重耐药病原体之一1。2024年，WHO发布的细菌重点病原体清单中，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）被列为“关键优先级”病原体，即对公共卫生构成最严重威胁的抗生素耐药病原体2。由于不合理的抗生素使用等多种因素，多重耐药AB感染的患病率不断增加，特别是AB对替加环素*和多黏菌素的耐药率逐年上升。严重感染广泛耐药的AB患者死亡率高，预后不良，使得AB的治疗面临严峻挑战1。全面了解耐药机制对于制定有效的治疗和预防措施至关重要3。本文总结了AB常见的耐药机制，以期为临床合理使用抗菌药物提供参考。
与其他细菌相比，AB的耐药机制较为复杂，主要包括产生β-内酰胺酶、外排泵过表达、抗生素靶标突变和外膜蛋白通透性的改变等1，下表中总结了AB对不同药物的耐药机制4。
表1.AB对不同药物的耐药机制4
①产生β-内酰胺酶：
β-内酰胺类抗生素作用于真菌和细菌细胞壁中的肽聚糖，通过抑制细菌细胞分裂或诱导细菌破碎发挥抗菌作用。然而，细菌可以产生β-内酰胺酶来酶促分解β-内酰胺类抗生素，从而产生耐药性4。在Ambler分类中，根据组成酶的氨基酸序列，β-内酰胺酶可分为A、B、C、D四类4，其中D 类碳青霉烯酶又称苯唑西林酶（OXA），是不动杆菌对碳青霉烯耐药的主要机制5。
②外排泵过表达：
外排泵机制在AB的耐药性中扮演关键角色，它通过将细胞内抗生素排出细胞外，使药物浓度无法达到有效杀菌水平而产生耐药性6。
③靶标突变：
β-内酰胺类抗生素通过与青霉素结合蛋白（PBP）结合发挥抗菌作用，AB通过针对PBP的基因突变或获得新的PBP基因，降低抗生素与PBP的亲和力产生耐药性3。
④生物膜、外膜蛋白相关的通透性降低：
在AB中，外膜蛋白在细菌与环境的相互作用中起着重要作用，是决定其毒力的关键因素之一。当这些蛋白质通道的特性或数量发生改变时，会降低细菌的通透性，进而导致对抗生素的耐药性增强6。
在产β-内酰胺酶的耐药机制中，D类OXA-23是中国最常见的β-内酰胺酶基因型，在CRAB分离株中占比高达99%
一项于2017年-2019年开展的国际多中心前瞻性观察队列研究，从全球的 46 家医院招募了 842 例临床CRAB培养阳性的住院患者，其中536例（64%）确诊为CRAB感染。对这些菌株进行了全基因组分析发现， 91%（769/842）的CRAB分离株中都检测到了获得性碳青霉烯酶基因。各个地区CRAB 分离株中有获得性碳青霉烯酶的占比都很高。美国、中南美洲地区、澳大利亚/新加坡、中国、中东地区的比例分别为 62%、77%、84%、99%、94%。blaOXA-23 是所有地区最常见的获得性碳青霉烯酶基因，在680 个分离株（88%）中检测到了此基因型，中国的OXA-23占比在五个地区中最高，为997。
度洛巴坦可恢复舒巴坦对产β-内酰胺酶ABC的抗菌活性，使得舒巴坦-度洛巴坦有效对抗ABC
舒巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂，可通过抑制PBP1和PBP3，对鲍曼不动杆菌产生抗菌活性。然而，舒巴坦易被各种 β-内酰胺酶降解，因此其单药治疗作用有限。度洛巴坦是一种专门设计的高度适应性抑制剂，结构优化使其可以与β-内酰胺酶高效结合8。对于某些β-内酰胺酶，度洛巴坦的效力是原型二氮杂双环辛烷（DBO） β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦效力的2,000 倍9。结构优化设计使得度洛巴坦能够有效保护舒巴坦不被β-内酰胺酶降解 ，恢复舒巴坦对产β-内酰胺酶鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体（ABC）的抗菌活性8。度洛巴坦对 A、C、 D类β-内酰胺酶具有强效抑制作用，不抑制B类金属-β-内酰胺酶，B类金属-β-内酰胺酶与其他碳青霉烯酶相比，目前在不动杆菌属中的流行程度较低9。
图1 舒巴坦和度洛巴坦的作用机制
AB耐药机制复杂多样，产生β-内酰胺酶是AB耐药的核心机制之一。在产β-内酰胺酶的耐药机制中，D类OXA-23是最常见β-内酰胺酶基因型，在中国CRAB分离株中占比高达99%。度洛巴坦通过高效抑制A、C、D类β-内酰胺酶，恢复了舒巴坦的抗菌活性。舒巴坦-度洛巴坦作为一种新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂联合制剂，为临床治疗ABC敏感分离株所致医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）感染提供了新的选择9。
*替加环素对不动杆菌属证实有体外抗菌活性，但临床意义尚不明确，无对应适应症，替加环素临床应用请参考NMPA批准说明书。
参考文献：
1. Shi, Jingchao, et al. Frontiers in Microbiology 15 (2024): 1332108.
2. WHO Bacterial Priority Pathogens List, 2024
3. Marino, Andrea, et al. International Journal of Molecular Sciences 25.13 (2024): 6814.
4. Wu HJ, et al. Exp Ther Med. 2023 Mar 23;25(5):209. doi: 10.3892/etm.2023.11908.
5. 唐克,等.中国医药科学,2025,15(03):28-31.DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2025.03.07.
6. 史欣玥,等.西南医科大学学报, 2025(1).
7. Wang, Minggui, et al. Clinical Infectious Diseases 78.2 (2024): 248-258.
8. Anand A, et al. Health Science Reports, 2024, 7(9): e70066.
9. McLeod SM, et al. Future Microbiol . 2024;19(7)563-576-Supplementary
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审批号：PP-XAD-CHN-0089 到期日：2027-4-21
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