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本期我们将分享1例间断憋气、咳嗽、咳黄痰的老年男性患者，胸部CT提示肺门高密度影。该患者究竟是炎症、结核、钙化还是肿瘤？而罕见的病理结果更是出乎意料。让我们跟随北京大学第三医院李秋钰医生的分享以及吉林大学第一医院李洋教授的点评，深入解读这一罕见病例。
病例分享专家：
北京大学第三医院呼吸与危重医学科 主治医师
基本情况
General Information
患者男性，67岁。
主诉：咳嗽、憋气1个月。
现病史：1个月前无明显诱因间断出现呼气费力、咳嗽，伴偶有咳痰，为黄痰，口服N-乙酰半胱氨酸(600 mg/bid)黄痰量逐渐减少，右前第7肋间偶有牵拉性疼痛、夜间盗汗，无发热、咳血、背部疼痛，无喘息，无畏寒、寒颤，无咽痛、鼻塞、流涕，患者咳嗽症状持续不缓解，2天前就诊外院，查胸部CT示右肺门高密度影（图1），查血常规正常。外院予口服莫西沙星400 mg qd，羧甲司坦片10 mg tid对症治疗，但患者咳嗽症状未见明显缓解，考虑抗感染效果不佳。为明确肺部阴影病因来院。
图1：2022年5月12日 胸部增强CT：右肺门占位，考虑 Ca，邻近血管及右侧纵隔受侵可能，伴右肺门及纵隔淋巴结转移。
既往史：高血压10余年，目前规律服用缬沙坦80 mg qd，血压控制达标。吸烟30年，3支/天，偶尔饮酒。
查体：体温36.5 ℃，脉搏70次/分，呼吸18次/分，血压137/78 mmHg，神志清楚，精神可。营养良好，呼吸运动正常，双侧叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾触诊不满意。双下肢无水肿。
辅助检查
Ancillary Technique
血生化：天冬氨酸转移酶（AST）157 U/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）235 U/L↑，碱性磷酸酶（ALP）158 U/L↑，γ-谷氨酰转移酶（GGT）123 U/L↑，亮氨酸氨基转肽酶（LAP）101 U/L↑，乳酸脱氢酶（LDH）298 U/L↑。
凝血功能、肾功能、乙肝五项、丙肝、艾滋、梅毒检查：未见异常。
病原学：两次血液培养结果均阴性，结核特异性的淋巴细胞培养+干扰素测定显示抗原A和抗原B阳性。EB病毒（EBV）DNA 1.22×104/copy、巨细胞病毒（CMV）DNA阴性。真菌β-1,3-D-葡聚糖试验、军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体的抗体检测均为阴性。
肿瘤标志物：鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）0.9 ng/ml，甲胎蛋白（AFP）2.88 ng/ml，胃泌素释放肽前体（ProGRP）37.7 pg/ml，骨胶素CYFRA21-1（CYFRA 21-1） 1.58 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶（NSE）15.1 ng/ml，癌胚抗原(CEA) 2.51 ng/ml；糖类抗原12-5（CA 12-5）135.5 U/mL、糖类抗原19-9（CA 19-9）17.1 U/mL，其余肿瘤标志物阴性。
腹部超声：未见明显异常。
PET-CT：可见右肺门软组织肿块影（图2），SUVmax 4.7。
图2：2022年5月27日 PET-CT可见右肺门软组织肿块影。
电子支气管镜 (局麻)：右上肺支气管黏膜弥漫充血水肿及增厚，管腔相对狭窄，前段为著，前段开口处可见少许白色坏死物质附着，予右上叶前段行黏膜活检。右肺上叶及中间段分嵴增宽黏膜充血增厚，右中间段、右中叶、下叶、左主支气管及其分支管腔通畅，未见新生物及狭窄，黏膜无充血水肿及增厚，散在色素沉着（图3）。
图3：2022年5月27日电子支气管镜 右上叶支气管镜近端及远端
【请您决策】
1、根据以上病史及检查结果，该患者的主要诊断是什么（）（单选）
A、 中央型肺癌
B、 肺结核
C、 肺部感染
D、 结外NK/T细胞淋巴瘤
E、根据已有病历资料，无法得出诊断
病理：送检支气管黏膜组织，伴鳞状上皮化生，伴多量淋巴单核细胞、中性粒细胞浸润，局灶鳞状上皮增生活跃，可见多灶状坏死（图4）；免疫组化： TTF-1（黏膜+）， NapsinA（-），P40（基底细胞+），CK5/6（黏膜+），CgA（-），Syn（-），CD56（+），CD20（散在+），CD3（+），CD21（-），Ki-67（50%+）。特殊染色结果：PAS（-），PASM（-），抗酸染色（-）。分子病理结果：荧光PCR-TB（-），原位杂交-EBV-EBER（+）。结合免疫组化及分子检测结果，符合结外NK/T细胞淋巴瘤。
图4：NK/T细胞淋巴瘤病理图像（A）坏死明显，周围为非典型淋巴细胞（H＆E染色，放大倍数×200）。（B） CD3免疫组化染色阳性（放大倍数×200）。（C） CD56免疫组化染色阳性（放大倍数×200）。（D） EBV荧光原位杂交阳性（放大倍数×200）。
骨穿：骨髓穿刺活检形态学、流式细胞检测、骨髓穿刺病理及免疫组化均未见淋巴瘤累及（图5）。
图5：2022年5月24日采集，骨髓细胞形态：骨髓增生略低，部分粒细胞呈轻度中毒性改变，嗜酸性粒细胞比值略高占6%。
【请您决策】
2、根据以上病史及检查结果，该患者的主要诊断是（）（单选）
A、 中央型肺癌
B、 肺结核
C、 肺部感染
D、 结外NK/T细胞淋巴瘤
E、 其他
诊疗思考
Experience Of Diagnosis And Treatment
本例患者为中老年男性，临床特征如下：（1）咳嗽、憋气1个月，应用抗感染治疗无效；（2）心肺腹查体未见明显异常；（3）肺部CT表现为可见右肺门软组织肿块影（图2），SUVmax 4.7；（4）查血肝功、EBV-DNA明显升高。（5）病理穿刺活检: 气管黏膜鳞状上皮化生，伴多量淋巴单核细胞、中性粒细胞浸润，局灶鳞状上皮增生活跃，可见多灶状坏死；免疫组化： TTF-1（黏膜+）， NapsinA（-），P40（基底细胞+），CK5/6（黏膜+），CgA（-），Syn（-），CD56（+），CD20（散在+），CD3（+），CD21（-），Ki-67（50%+）。分子病理结果：原位杂交-EBV-EBER（+）。结合免疫组化及分子检测结果，符合结外NK/T细胞淋巴瘤。
诊断
Diagnosis
肺原发性结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤
治疗方案
Treating Process
转入血液科继续治疗。
予CHOP-L方案：环磷酰胺1.2g d1、表柔比星70mg d1、长春地辛4mg d1、甲泼尼龙80mg d1-5、培门冬酶3750IU d1 化疗。
疗效评价
Efficacy Assessments
2个疗程后复查，肺部CT提示病灶已明显吸收。目前仍在治疗中。
图5： 2022年8月14日 胸部CT可见右肺门软组织肿块影较前有明显的缩小
诊治思考
Experience Of Diagnosis And Treatment
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是1997年WHO造血及淋巴组织肿瘤新分类中提出的淋巴瘤类型，属非霍奇金淋巴瘤（NHL）中T细胞系淋巴瘤中的一个独立疾病类型，占NHL的5%~10%，与EB病毒感染密切相关。ENKTL发病部位多为鼻、鼻咽、口咽、韦氏环等，统称为上呼吸道消化道 ENKTL，极少数原发于皮肤、睾丸、肺等，统称为上呼吸道消化道外ENKTL［1］。上呼吸消化道外ENKTL具有高度侵袭性，进展迅速，总生存期远低于上呼吸道消化道内 ENKTL（分别为0.36年与2.96年）［2］。
原发性肺淋巴瘤（PPL）指仅发生于肺实质或支气管的结外淋巴瘤。PPL的诊断标准为：①胸部影像学显示肺和（或）支气管受累，无纵隔淋巴结肿大；②既往无其他部位淋巴瘤病史；③不合并其他部位淋巴瘤或淋巴造血系统肿瘤证据；④明确诊断后至少3个月内无肺外侵犯证据。由于具有罕见、非特异性临床症状及有限的活检组织，原发性肺NK/T细胞淋巴瘤的诊断非常困难，既往仅有近20例个案报道［3-14］。
绝大多数位于东亚地区。肺原发性ENKTL 无特征性影像学表现，诊断主要依据组织病理学。ENKTL的典型免疫表型［14］，包括NK/T细胞表型、细胞毒颗粒蛋白及EBV感染证据。原发性肺NK/T细胞淋巴瘤还应与肺炎、肺结核、肺真菌病和肺癌相鉴别。ENKTL临床侵袭性高、预后差，延误诊断可能导致致命后果，因此早期诊断对于预后至关重要。
在美国国立癌症研究所的数据库中，16例患者中，14例患者死亡，显示出该病高度的致死性。Kim等［15］提出ENKTL预后不良的独立危险因素（PINK 模型）包括：年龄>60 岁、分期Ⅲ/Ⅳ期、远处淋巴结侵犯、鼻外ENKTL。其余如EB病毒载量［15］、血清β 2微球蛋白水平［16］等亦可显著影响预后。超过2/3原发部位为上呼吸道消化道外的ENKTL患者诊断时已处于晚期［2］，与上述SEER数据库中的病例吻合。
肺部ENKTL‐NT少见，恶性度高，预后差；送检标本多为穿刺活检标本，因坏死较多，细胞成分较杂，极易漏诊或误诊，结合临床病史、免疫组织化学和原位杂交可有效提高肺穿刺标本中ENKTL‐NT的诊断。
李洋 教授
吉林大学第一医院 呼吸与危重症医学科副主任 主任医师
中华医学会呼吸分会肺癌青年协作组组员
中国老年医学学会睡眠医学分会常务委员
中国老年医学学会呼吸病学分会哮喘学术委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会委员
中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会委员
吉林省研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员
吉林省健康管理学会临床肿瘤专业委员会暨医联盟委员
吉林省呼吸介入诊治联盟主席
专家点评
Expert comment
PPL是极其少见的恶性肿瘤，占所有肺部原发恶性肿瘤的0.5%-1%，其中B细胞淋巴瘤最常见，T细胞淋巴瘤少见［17］。累及肺部的NK/T细胞淋巴瘤，无论原发性还是继发性，都很罕见［18］。在免疫表型上，CD2、CD3、CD4、CD7和CD8是T细胞及其相关肿瘤的标记，CD56是NK细胞的标记［17］。
PPL影像表现缺乏特征性。病变起源于肺内淋巴组织，向周围组织蔓延，形成肿块或片状的浸润性病灶。肺实质内结节或肿块轮廓光整，密度均匀［19］，极少有空洞，罕见有肺门或纵隔淋巴结肿大［20］，可以跨叶裂生长。因主要沿支气管黏膜下浸润生长，多不引起支气管的阻塞，常可见支气管充气征［17］。且多为惰性肿瘤，肿瘤血管不丰富，增强扫描病灶轻至中度均匀强化，可见血管造影征。而NK/T细胞淋巴瘤者肺门淋巴结肿大、胸腔积液更为常见，提示肿瘤更具侵袭性［18］。
在临床实际工作中，PPL根据影像直接诊断非常困难，一般只做恶性肿瘤或者肺癌的诊断，确诊依赖于病理检查。PPL需要与中心型肺癌等其他类型恶性肿瘤以及一些类似于肿瘤的团块进行鉴别［19］。中心型肺癌主要表现为肺门区不规则肿块，支气管壁增厚、管腔狭窄或梗阻，常伴有阻塞性肺炎、肺不张。而PPL的肺门区肿块可见支气管充气征、血管造影征、跨叶段分布等征象［17］。所以当遇到病变类似于肺癌，但又具有明显的血管造影征、支气管充气征等肺癌少见的表现时，需考虑本病的可能［19］。
淋巴瘤的临床表现缺乏特异性，多数患者有呼吸道症状和全身症状，以咳嗽、咳痰多见，胸闷、胸痛次之，发热、盗汗、痰中带血等症状也可出现［18］。由于结外NK/T细胞淋巴瘤的发病机制与EBV感染密切相关，因此该肿瘤的一个重要临床特点是容易发生嗜血细胞综合征，表现为发热、肝脾大、血细胞减少、组织可见嗜血细胞现象、肝功能异常、血乳酸脱氢酶升高、血清铁蛋白升高等［18］。该疾病晚期预后极差，故早期诊断对于预后非常重要。
肺原发性ENKTL的治疗方法包括化疗、放化疗联合、造血干细胞移植等，化疗仍然是晚期和原发性鼻外ENKTL的首选。然而5年总生存率仅为9.0%至15.6%［21-23］。由于肺原发性ENKTL患者多数表现出明显的呼吸道症状，以咳嗽、咳痰多见。本例患者以呼气费力、咳嗽，咳黄痰为首发症状，抗肿瘤同时，行祛痰（N-乙酰半胱氨酸）等对症治疗，利于改善患者临床症状，提升肿瘤患者生活质量。N-乙酰半胱氨酸是经典的祛痰药物，几乎所有伴有黏液高分泌的患者均适用。N-乙酰半胱氨酸可以通过打断黏蛋白二硫键、解聚与黏蛋白交联的DNA、促进纤毛摆动等多重机制溶解痰液，促进排痰，能迅速改善肿瘤患者咳痰症状［24-26］。同时，痰液排出后可减少分泌物对气道的阻塞和刺激，呼气费力、咳嗽症状也可得到一定缓解。
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