研究介绍

系统性炎症定义为高敏C反应蛋白（hsCRP）≥2 mg/L，是心血管风险的重要调控靶点。现有研究表明秋水仙碱虽可预防动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）事件，但针对慢性肾病（CKD）患者由于受肾功能影响秋水仙碱大多存在禁忌，因此对具有极高心血管风险的CKD患者需要更特异的靶向治疗。

Ziltivekimab是靶向IL-6配体的人源单克隆抗体，Ⅱ期研究数据显示，与安慰剂相比Ziltivekimab可使hsCRP水平降低约90%。ZEUS试验（NCT05021835）拟评估Ziltivekimab对合并有hsCRP升高及ASCVD的CKD患者心血管风险及肾脏结局的影响。

纳入人群：患有CKD，估算肾小球滤过率（eGFR）在15~60 mL/（min·1.73m²）或尿白蛋白/肌酐≥200 mg/g且eGFR≥60 mL/（min·1.73m²）、确诊ASCVD、hsCRP≥2 mg/L的患者。

按1:1的比例随机分配至每月接受15mgZiltivekimab组或匹配的安慰剂组。主要终点为首次主要不良心血管事件（MACE定义为非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）；次要终点为复合肾脏结局［eGFR下降≥40%、eGFR＜15 mL/（min·1.73m²）、开始透析或肾脏移植、因肾脏或心血管原因导致的死亡］。

研究从2021-2024年入组超过6200名受试者，约1044例随访至主要终点事件。检测主要终点风险降低20%的效力为95%（单侧α=2.5%）。

ZEUS试验预计2026年完成，评估Ziltivekimab对MACE及肾脏结局的疗效及额外获益、安全性。 

研究点评

炎症和慢性肾脏病进展、心血管事件均息息相关。炎症通过氧化应激、内皮功能障碍等加速CKD进展及心血管并发症。临床研究证实通过抗炎治疗可以降低心血管疾病和事件的发生。

秋水仙碱（Colchicine）是一种从秋水仙中提取的天然化合物，传统上用于治疗急性痛风等，其抗炎作用在心血管保护方面，取得了一些积极的结果。

最近的随机试验表明，靶向抗细胞因子和抗炎疗法可以降低心血管事件发生率，为合并炎症、心血管疾病的CKD患者提供了新的治疗方向。在CANTOS研究中，使用IL-1β单克隆抗体卡那单抗（canakinumab）证实靶向炎症，特别是IL-1β，在不改变脂质状况的情况下，减少MI后患者主要心血管事件（MACE）。这是一项具有里程碑意义的试验，研究纳入10061例MI后高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平升高的患者，在平均3.7年内每三个月接受不同剂量（50mg、150mg或300mg）的卡那单抗或安慰剂治疗，卡那单抗显著降低了hs-CRP和IL-6水平；而IL-6水平的降低与MACE发生率、不稳定型心绞痛紧急住院、心血管死亡率和全因死亡率的降低之间存在显著相关性。研究结果强调了对于炎症的调节尤其IL-6水平可能更有助于远期心血管事件的保护。RESCUE试验数据则提供了靶向IL-6重要性证据。该研究在慢性肾病和高心血管风险患者的关键人群中，分别应用靶向白介素-6（IL-6）配体的人源化单克隆抗体ziltivekimab 7.5 mg、15 mg和 30 mg治疗12周，中位高敏C反应蛋白水平对应降低77%、88%和92%，而安慰剂组仅降低4%；同时ziltivekimab 以剂量依赖的方式减少了与动脉粥样硬化相关的多种炎性和血栓性生物标志物包括纤维蛋白原、触珠蛋白、血清淀粉样蛋白A、分泌型磷脂酶A2的水平。该研究并未观察在这些CKD患者心血管转归问题。而正在进行的ZEUS试验围绕高风险心血管事件的CKD人群，同时评估CV（MACE）和肾脏结局（eGFR下降、透析等），将为CKD患者多器官保护需求和治疗提供更有利的证据。

综上，IL-6是炎症环节中重要的因子，阻断IL-6信号传导，抑制下游CRP生成，减少全身炎症反应，有助于延缓CKD进展和心血管事件，发挥重要的器官保护作用。靶向IL-6治疗可能成为继RASI、SGLT2i等优化治疗后又一新兴的器官保护治疗措施。值得注意，IL-6通路抑制也可能增加机会性感染，需长期监测。

我们期待ZEUS的最终结果，能够为改善慢性肾脏病（CKD）患者的心血管及肾脏事件带来新的治疗方向和启示。

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