越来越多的研究报显示幽门螺杆菌（Hp）与胃外多种疾病相关，除了我们已知的特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血、维生素 B12 缺乏等以外，还与胃外消化系统恶性肿瘤、心血管、呼吸、血液、内分泌、皮肤、眼、口腔等多种疾病相关。

一、幽门螺杆菌与胃外消化系统肿瘤

幽门螺杆菌（Hp）与胃癌关系已十分明确，Hp感染是胃癌发生的先决条件，Hp对胃癌发生的影响强于任何环境因素和遗传因素。在胃黏膜萎缩、肠化发生前根除Hp几乎可完全预防肠型胃癌（绝大多数胃癌）发生；即使在萎缩肠化发生以后根除Hp也能减少胃癌的发病率。近几年越来越多的研究表明，Hp感染也可能是食管癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌发生的高危因素。

在对4466例行胃镜及肠镜检查患者进行研究发现，结肠腺瘤患者Hp感染率是对照组的1.28倍，而这种差异在进展期腺瘤及多发性腺瘤患者中更加显著。Hp感染可能是结肠腺瘤发生的独立危险因素。

Hp感染诱发结直肠癌的机制尚不明确，可能与以下因素有关：

1）Hp感染使胃泌素分泌增加，诱导肠黏膜细胞增殖、恶变。据研究高胃泌素血症可以使结肠癌发病风险增加4倍。

2）Hp感染使胃酸分泌减少，可引起肠道菌群失调，从而使结肠肿瘤的发病风险升高。

3）Hp毒力因子可诱发炎症反应，损伤肠黏膜上皮细胞，从而导致结肠癌的发生。

研究发现Hp与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染关系密切，长期Hp感染能够破坏肝细胞增殖与凋亡的平衡，其可能在肝硬化向原发性肝癌进展过程中起到协同作用。

1）通过对原发性肝癌测序，发现肝癌组织螺杆菌属16SrRNA序列与HP的16SrRNA序列有97.8%的同源性；用14碳呼气试验对肝癌病人进行检测，发现肝癌患者Hp感染率高达85.5%，提示Hp与肝癌有相关性。

2）过去认为Hp只寄生于胃黏膜，但Nilsson等在肝细胞癌及胆管细胞癌样本中证实了Hp及其相似物种的存在。

Hp可能通过oddi括约肌逆流至胆道进入肝脏，也可能通过门静脉循环或淋巴循环到达肝脏。

在肝癌发展过程中，Hp可能起到桥梁或协同作用，有研究认为Hp菌株的毒力因子在其致病过程中起到重要作用，具体机制还需要进一步研究。

3）有研究显示Hp感染与胆管细胞癌、胰腺癌、食管腺癌的发生也有关系，但与食管鳞癌无相关性。

二、幽门螺杆菌与心血管系统疾病

Sun 等发表了一篇HP与冠心病相关风险的荟萃分析，包含自 1992 年至 2014 年的研究，结果显示 HP感染导致冠心病风险增加11%，尤其在随访 5 年的患者中更明显。

有研究评估了细胞毒素相关蛋白（ CagA） 阳性HP菌株与 ST 段抬高型心肌梗死的相关性，发现抗 CagA IgG 阳性与心血管事件的高复发率相关。

HP可能通过以下机制引起冠心病：

1）炎症反应。HP感染可引起炎症细胞增多、聚集和激活，这些炎症细胞可分泌TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子，增加冠状动脉平滑肌损伤。

2）影响脂质代谢。TNF-α可抑制脂蛋白酶的活性，引起脂代谢紊乱，血浆胆固醇升高，高密度脂蛋白降低，氧自由基浓度升高，促进冠状动脉粥样斑块形成。

3）维生素B12和叶酸吸收不良，导致同型半胱氨酸水平升高，高半胱氨酸可以抑制内皮细胞分泌NO，促进血小板聚集和血管收缩，进而导致血栓的形成。

进一步研究显示具有CagA毒力因子的HP与冠心病风险相关。

三、幽门螺杆菌与呼吸系统疾病

Sze 等在 4765 例轻 - 中度的慢性阻塞性肺疾病患者中测量血清HP抗体、 FEV1 值、C 反应蛋白，结果显示HP阳性的慢阻肺患者FEV1 值较 HP阴性者更低，而C 反应蛋白且更高。 提示HP阳性的慢阻肺患者呼吸功能更差，更易发生感染。

Nakashima 等在 72 例间质性肺炎患者的肺组织活检标中检测 HP的 空泡细胞毒素（VacA） 抗原，结果在 10 例患者中检出了 VacA 毒素，而 VacA 毒素可能诱导肺组织产生IL-6 和IL-8，推测此过程可能与某些呼吸系统疾病的临床病程相关。

四、幽门螺杆菌与血液系统疾病

动物试验中已证实了Hp 在缺铁性贫血中的作用，感染了Hp 的小鼠与未感染的对照组相比，铁蛋白、红细胞计数、血细胞比容、血红蛋白浓度更低。Taye 等研究显示，感染 Hp的儿童至 6.5 岁时都更易罹患贫血。

HP感染可导致胃黏膜损伤和失血，减少胃酸分泌，影响肠道铁的吸收，并使前铁调素升高、铁蛋白降低，最终导致缺铁性贫血。

HP感染可诱导机体特异性免疫，损伤胃黏膜细胞，引起慢性萎缩性胃炎，使胃壁细胞受损，胃酸、胃蛋白酶和内因子分泌降低，使食物中VitB12释放障碍及其与内因子结合减少，影响VitB12吸收，从而发生巨幼红细胞性贫血。

HP的某些成分与血小板某些抗原具有相同或相似的抗原表位，可诱导机体产生抗血小板自身抗体，破坏血小板。

多项研究证实，特发性血小板减少性紫癜患者根除HP后血小板数值上升，且疗效持久。

五、幽门螺杆菌与内分泌系统疾病

Han 等研究了 30810 例中国患者，发现 2型糖尿病患者有更高的 Hp感染率，而且Hp阳性者较 Hp阴性者有更低的高密度脂蛋白，更高的血压、总胆固醇、糖化血红蛋白及空腹血糖。

Cardaropoli 等调查了2820 例女性在妊娠期间的并发症，发现Hp 感染与妊娠期糖尿病有显著相关性，提示根除 Hp可能有助于预防妊娠期糖尿病发生。

Chen 等在 2113 例中国台湾地区人群中发现Hp感染与代谢综合征显著相关。

2型糖尿病、代谢综合征都有胰岛素抵抗引起，而Hp感染可导致胰岛素抵抗，可能机制：

1）Hp感染导致的慢性炎症反应可促进血小板活化及血小板、白细胞聚集，在胰岛素抵抗中发挥一定作用；

2）Hp感染可导致组织及全身的氧化应激，增加循环中过氧化脂浓度，进而导致胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍、糖耐量降低、糖尿病形成；

3）Hp感染可导致胃肠激素水平紊乱，使生长抑素水平下降，胃泌素释放增加。生长抑素调节胰岛素的分泌，对胰岛素的释放有抑制作用；胃泌素能减少小肠对糖的吸收，并刺激糖依赖性胰岛素的分泌，两种激素平衡被打乱后通过负反馈导致胰岛素释放的增加，产生胰岛素抵抗。

六、幽门螺杆菌与皮肤病

体内外研究发现，HP可引起人体局部的微血管损伤和功能失调， 这可诱发或加重皮肤水肿或风团的形成。

Tan 等研究了 211 例慢性自发性荨麻疹患者，HP感染率较常人更高。另报道，慢性顽固性荨麻疹患者根除HP后，有81%患者荨麻疹不再发生，而这类病人体内往往存在特异性IgE型抗HP抗体。

也有报道区域性斑秃、银屑病、酒糟鼻也可能与HP感染有一定相关性。

七、幽门螺杆菌与眼、口腔疾病

有荟萃分析显示Hp感染是中心性浆液性脉络膜视网膜病变的重要危险因素。并有研究证实 Hp感染在青光眼发病中具有一定作用。

有研究者对慢性牙周炎患者口腔不同部位Hp进行检测发现，口腔牙菌斑、唾液、舌背黏膜、颊黏膜等部位存在着Hp，尤以牙菌斑中居多。

研究显示，Hp感染可能与牙周炎、口腔黏膜扁平苔藓、龋病、口腔癌和口臭等多种口腔疾病相关，根治Hp后，病程缩短、复发周期延长、自觉症状可减轻。

目前，Hp感染与牙周疾病的关系已得到证实，然而其在复发性口腔溃疡发病中的作用尚有争议。

总之，近几年有关Hp与胃外疾病相关性研究方兴未艾，很多研究显示Hp是多种胃外疾病的独立危险因素，根除Hp治疗是否能够预防这些疾病的发生，使高危人群获益还有待于进一步研究。

作者：王伯军 宁波大学医学院附属医院消化内科主任医师

来源：王伯军大夫谈消化