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盘点 | 张澍田教授回顾消化道早癌年度进展

2019-02-20作者:论坛报小塔热点
消化道早癌

2018 年,国内外消化学者在早期胃癌、早期结直肠癌的筛查和诊断以及内镜治疗等方面都推出了新的指南,取得了新的进展成果。本报特邀首都医科大学附属北京友谊医院张澍田教授团队对2018年消化道早癌领域的新进展做一总结回顾,敬请关注。

如何识别胃癌高风险人群?定期进行内镜监测

2018年,早期胃癌风险因素相关研究结果显示:饮食中镉的摄入和食用含镉食物均能增加早期胃癌风险;男性、萎缩(开放型)、肠上皮化生和胃黄色瘤的存在是根除幽门螺杆菌(Hp)后早期胃癌的独立预测因子。

广东药科大学医药信息工程学院研究人员引入与胃癌发生相关的16个重要影响因素,如年龄、胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ、胃泌素17、Hp感染等,建立了评估早期胃癌风险的数学模型,以帮助临床医生提高早期胃癌诊断和筛查水平。与此同时,德国马格德堡大学学者发现,胃炎评估有效链接(OLGA)分级Ⅲ-Ⅳ级患者是内镜随访的高风险人群,研究人员表示,该人群的内镜随访时间应更短,以2年为宜,且建议采用放大内镜随访,以降低小肿瘤病灶的漏诊风险。

日本金泽医科大学学者应用木村-竹本分类法对患者进行镜下分级,将萎缩分为2 类:闭合型和开放型。闭合型包括3个亚型:C1,C2,C3 型;开放型也包括3个亚型:O1,O2,O3 型。其中C1 为萎缩界限仅局限在胃窦部,C2为萎缩界限超过胃角,C3 为萎缩界限超过胃角且接近贲门;O1为萎缩界限刚过贲门,O2为萎缩界限已经遍及整个胃底,O3为萎缩界限延伸到胃体。研究人员应用木村-竹本萎缩分级确定内镜随访的高风险人群,即低风险(无萎缩或C1),中风险(C2,C3),高风险(O1-O3),并建议高风险人群每年进行胃镜筛查,低风险人群每2~3年进行胃镜筛查。

内镜早期诊断:新技术层出不穷

北京大学第三医院研究人员应用标记的纳米探针,通过识别肿瘤生物标志物转铁蛋白受体1 ,利用共聚焦激光内镜成像,可提高早期胃癌诊断准确性。

日本理化学研究所利用人工智能,对早期胃癌和正常胃图像数据集进行比较学习,检测准确率可达82.8%,为内窥镜医生的决策提供了实质性的帮助。

此外,多位学者研究发现,联动成像技术(LCI)或可成为早期胃癌的有利筛查工具。应用LCI 后,早期胃癌与周围黏膜具有较高的颜色对比度,肿瘤周围的黏膜呈紫色,病灶呈橙红色、橙色或橙白色(图1);利用醋酸靛胭脂混合物和LCI联合观察能够有效发现早期胃癌。M-窄带成像(NBI)与靛胭脂染色相比,二者对界定早期胃癌边界的作用几乎是等价的,但M-NBI对肿瘤直径>20 mm和中分化或低分化腺癌边界的评价欠准。

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图1 LCI与白光成像(WLI)颜色对比

A,WLI 无法观察到清晰的病变边界;B,LCI观察到病变的边界被紫色黏膜包围;C,放大后进一步确认病变的边界;D,橙色是早期胃癌病变,紫色是肠化灶;E-H ,WLI呈不同颜色的病变(E)在LCI呈橙白色(F),WLI呈红色的病变(G)在LCI呈紫色(H)

早期胃癌是否伴有淋巴结转移(LNM)?新评分系统或可提供更多依据

早期胃癌是否伴有LNM 是影响患者预后和选择治疗方式的最重要依据。针对早期胃癌的非治愈性切除,近期有学者提出了“eCura system”评分系统,将有助于更为准确地评估患者内镜切除术后的LNM风险,以及进行危险分层、决定是否需要追加外科手术。

该系统依据5个危险因素进行权重评分:淋巴管侵犯(3分)、肿瘤大于3 cm(1 分)、垂直切缘阳性(1分)、血管侵犯(1分)、肿瘤侵犯黏膜下深度>500 μm(1 分),评分0~1 分为低危组(LNM 2.5%)、2~4 分为中危组(LNM 6.7%)、5~7分为高危组(LNM 22.7% )。进一步的对比研究结果提示,在非治愈性ESD 切除评分为高危组患者中,未追加手术组较追加手术组肿瘤复发风险明显增高[风险比(HR)为3.13,P=0.024] ,肿瘤特异死亡风险有上升趋势(HR=2.66,P=0.063),而在中、低危组,无论追加手术与否,两组的5年肿瘤特异死亡风险、肿瘤复发风险均无明显差别,且在低风险组中,两组的5年肿瘤特异生存率都很高(99.6%和99.7%)。

日本研究人员在上述研究基础上进一步制定了“eCura”评价系统(表),采用两个因素评价手术,即局部肿瘤完整切除和淋巴结转移风险。该评价系统包括了eCura(A、B、C-1和C-2))四种分级。内镜切除后根据eCura 评价系统结果再制定后期具体治疗方案:eCura A,建议每年1~2 次内镜检查随访;eCura B,建议每年1~2 次内镜检查+腹部CT或超声随访;eCura C-1,建议行补充治疗(手术后非手术)或密切随访;eCura C-2,建议手术治疗,或充分知情同意后随访。

表 eCura评价系统

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注:1.eCura A、eCura B 需要同时满足精准化整块(en bloc)切除,水平切缘阴性(HM0),垂直切缘阴性(VM0),无淋巴管浸润ly(-),无脉管浸润v(-);2.eCura C-1:在分化型癌中,满足eCura A 或B 的其它条件,但未能实现en bloc切除或HM0;3.如SM 浸润部有未分化型成分,则作为eCura C-2;4. pT1b-SM1(距黏膜肌层<500μm)

结直肠内镜下治疗领域新进展

  • 内镜下黏膜切除术(EMR)

澳大利亚的一项前瞻性研究纳入了38例阑尾旁侧向发育病变(PA-LSLs),通过与1721例结肠其他部位LSLs对比发现,对于符合条件的PA-LSLs,EMR 治疗是安全有效的。

欧洲一项随机对照研究纳入了荷兰和比利时18个中心共204例直肠巨大腺瘤(≥3 cm)患者,比较EMR和经肛门内镜下显微手术(TEM)治疗后24个月的复发率,并进行成本效果分析。结果显示,EMR 和TEM的复发率分别为15%和11%,两组患者术后并发症的发生率均较高(18% 对26%,P =0.23),其中TEM出现严重并发症的风险较高(1% 对8%,P =0.064),而EMR的费用比TEM 低约3000 欧元。因此,EMR具有较高的成本效果比。

  • 内镜黏膜下剥离术(ESD)

虽然目前不乏文献报道对较大的结直肠病变进行分块EMR(pEMR)切除,但pEMR 后的复发风险高。ESD可实现结直肠较大病变的整块切除,肿瘤的复发率低。然而ESD对内镜医生的技术要求高,治疗效果和并发症主要取决于内镜医生的操作水平。

工欲善其事必先利其器,为了进一步提高早期胃癌ESD手术的效率和安全性,研究人员对一些新的ESD相关附件产品进行了评价研究。日本一项单中心、回顾性分析研究结果发现,电剪刀(Clutch Cutter,CC)对于经验不足的内镜医生更加适用(图2)。

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图2 电剪刀结构示意图

A 刀头端具有长5 mm 的锯齿状钳口;B 外钳面绝缘减少局部组织损伤风险;C 电剪刀整体外观

另一项回顾性研究显示,与应用Flush Knife BT进行早期胃癌的ESD治疗相比,应用多功能ESD附件Splash M-Knife(图3)可明显减少热止血钳的使用率(84.4%对6.7%),同时在整块切除成功率、平均耗时、术后出血等方面均无明显差异。

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图3 Splash M-Knife结构示意图

A 该刀是一款具有2.0 mm 刀长的针状刀;B 伸出刀头;C 收回刀头时,附着于远端刀鞘的金属盘片有利于止血;D 刀头具有注水功能

内镜切除一直局限应用于淋巴结转移低风险的肠型胃癌患者,日本一项针对肠型早期胃癌扩大ESD 治疗适应证的多中心、非随机研究(JCOG0607),对既往属于ESD 治疗扩大适应证患者接受手术的安全性及有效性进行了长期随访验证。基于该研究,第5 版日本《胃癌治疗指南》对内镜治疗的绝对适应证进行了扩大,对于不伴溃疡的分化型黏膜内癌,无论肿瘤直径大小,经ESD 切除都是安全的。

JCOG 第2 期试验(JCOG1009、JCOG1010)目前正在进行中,是对内镜切除适应证范围扩大(分化型、未分化型)的安全性和有效性的多中心、前瞻性研究,针对于不伴溃疡、直径≤2 cm 的未分化型黏膜内癌行ESD切除术的安全性进行验证。截止目前,仍缺乏长期预后的研究证据,因此确定为ESD的扩大适应证。上述以外病变的标准治疗是外科胃切除根治术,但对于因年龄、一般情况较差、合并疾病、外科手术禁忌或拒绝外科手术等难以选择外科胃切除根治治疗的早期胃癌患者,判断考虑其淋巴结转移发生风险后,可能选择内镜切除。

2018年,数篇来自复旦大学附属中山医院内镜中心团队的研究报道了ESD治疗结直肠早癌、癌前病变和黏膜下肿瘤的有效性和安全性。近年来有个别案例报道在水下进行ESD(UESD),其优势在于水下散热性好,视野清楚,并且可以利用浮力作用将黏膜膜下层暴露得更好(图4)。

期待不久的将来,我国在结直肠ESD领域有更多全国多中心、高质量的临床研究发表。

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图4 一例直径35 mm非颗粒型侧向发育肿瘤行ESD转UESD成功切除病变

A,传统ESD(CESD)内镜视角;B,靛胭脂染色结果;C,CESD进行黏膜下剥离;D,肌肉层垂直可见;E,调整患者姿态,CESD转UESD;F,可见水将切下的部分病变抬起,使黏膜下层暴露且提供了清晰的视野,内镜切除后注入CO2;G,左侧为UESD下剥离结果,右侧为CESD剥离结果;H,靛胭脂染色结果,可见UESD切除的病变较CESD表面发白,提示水下操作散热好,避免了灼烧对组织的损伤

结直肠癌(CRC)筛查

  • 提高筛查参与率

2018 年,《消化道》(Gut)杂志发表了我国城市癌症早诊早治项目的2012~2015年CRC筛查结果。该项研究共纳入了超过138万人,其中182927人被评估为CRC高危人群并建议其进行结肠镜检查;结肠镜检查的参与率为14%,CRC、进展期腺瘤、非进展期腺瘤和增生性息肉的检出率分别为0.25% 、3.07% 、8.17% 和4.33%,总体的腺瘤检出率(ADR)为11.49%。

目前各个国家和地区都在努力提高CRC筛查的参与率,以使更多人获益。美国一项研究结果显示,通过向每位符合CRC筛查标准的社区成员发放粪便免疫化学检测(FIT)试剂盒,并对FIT 结果阳性者安排结肠镜检查的举措,使得CRC 筛查的参与率从38.9%提升至82.7%(P<0.01)。

随着筛查参与率的提高,CRC的发病率已从95.8/100000 降至71.4/100000(P<0.01),晚期CRC的发生率进行性降低,降幅达36.2%,同时CRC患者死亡率也显著下降(降幅52.4%)

  • 重复FIT 筛查、人工智能共同助力提高检出率

作为一种无创检测手段,FIT 被广泛用于CRC筛查,但单次FIT 筛查CRC的敏感性较低。意大利一项研究对超过12 万的CRC 筛查人群每两年进行一次FIT 筛查,连续观察超过12 年,结果发现,连续5次FIT检测的CRC 和晚期腺瘤(AA)的累计检出率分别为8.5‰和58.9‰,结果与用结肠镜筛查的检出率相似。该研究提示,重复FIT 可提高其敏感性和检测效力,减少CRC 及癌前病变的发生。

此外,2018 年,人工智能也被成功应用于诊断结肠息肉领域。一项来自美国的研究表明,人工智能识别结肠息肉的准确率高达96.4% 。研究进一步对包含28 枚息肉切除的结肠镜视频重新阅片,有经验的结肠镜医生发现了另外8 枚结肠息肉,而这些医生在人工智能辅助下共发现了45 枚结肠息肉。

  • 利用结肠镜筛查结直肠癌,仍十分重要

虽然目前已公认结直肠癌筛查可有效降低结直肠癌患者的死亡率,但以结肠镜作为结直肠癌筛查的手段仍存在争议。

美国学者在社区人群中开展的一项巢式病例对照研究证实了用结肠镜筛查结直肠癌的重要性。该研究结果发现,结肠镜筛查可使左半结肠癌或直肠癌的死亡风险下降75%[ 校正比值比(aOR)为0.25]),同时也可使右半结肠癌的死亡风险降低65%(aOR=0.35)。

世界内镜组织(WGO)在2018 年发表的共识对结肠镜后出现的CRC(PCCRC)定义为:在未发现CRC 的结肠镜检查后出现的CRC。根据是否出现在建议下次筛查或监测时间点之前,指南将PCCRC 分为间期型(interval type)和非间期型(non-interval type)。其中,非间期型又分为A 型(在建议的下一次筛查或监测时发现CRC)、B 型(未按建议进行下一次筛查或监测后出现的CRC)和C 型(不需要下一次筛查或监测的患者中出现的CRC)。共识强调所有的PCCRC都可能与首次结肠镜筛查的质量较差相关。

加拿大一项纳入超过100万人的、基于人群的研究结果发现,在1996年至2010 年间,结肠镜检查后36个月内出现CRC的发生率始终稳定在8%左右,可见提高结肠镜操作的质量是一个亟需解决的重要问题。

ADR是评价结肠镜检查质量的重要指标。一项来自韩国的研究纳入了7171例首次结肠镜筛查结果正常或仅有1~2枚非进展期腺瘤的患者,旨在寻找出现异时性结直肠进展期肿瘤(AN,包括进展期腺瘤和CRC)的危险因素。多因素分析结果显示,结肠镜医生的ADR是在结肠镜检查后发生AN 的独立危险因素:ADR 每增加1%,发生异时性AN 的风险随之下降3% (aOR=0.97) ;ADR≥32%的内镜医生检查的患者发生异时性AN的风险显著降低(aOR=0.53)。

由于结肠袋近端和邻近弯曲肠段的病变在传统结肠镜检查时易被漏诊,近年来出现了一些安装在结肠镜插入部头端的辅助装置,如透明帽、Endorings和Endocuff。

研究表明,第一代Endocuff 可显著提高结肠镜检查的ADR,但由于其具有两排钉状突起结构,偶有黏膜划伤现象发生。为了克服这一缺点,第二代Endocuff-Endocuff Vision应运而生。研究发现,Endocuff Vision 的使用可帮助有经验的结肠镜医生(>5000例结肠镜)的ADR提高16%(P<0.03),每次检查发现的腺瘤数量增加83%(P=0.007) 。使用Endocuff Vision 可使结肠镜进镜时间缩短12.5%(P=0.002),同时显著缩短了无病变结肠检查的退镜时间(P≤0.001)。

小结

2018 年,在早期胃癌的高风险人群识别及内镜监测时间方面,我们有了新的认识,LCI 可能是内镜筛查发现早期胃癌的有利工具;“eCura system”评分系统和“eCura”评价系统,对早期胃癌是否伴有淋巴结转移的预后和治疗方式的选择提供了依据。此外,FIT、结肠镜筛查,如何提高人群参与率、如何提高病变检出率,仍是结直肠癌筛查领域的热点。

(本文刊登于《中国医学论坛报》2019年2月21日D1~D3版,如需转载,请联系授权)

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