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“肝”霖初降-对话ASCO 2023丨张志明教授：TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼方案相得益彰，深入探索不可切除HCC更优方案

2023-12-22作者：贺鹏资讯

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肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，严重威胁我国人民的生命和健康。当前，仅少部分肝癌患者有机会接受根治性治疗，且术后复发率一直居高不下。近年来，随着分子检测技术的不断发展完善、以及免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗和分子靶向药物取得诸多进展，系统治疗的临床价值得到更多重视，逐渐被相关指南纳入，并更新形成了以手术为基础的综合治疗策略，以期为更多肝胆恶性肿瘤患者提供治愈或者改善生存的希望。

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月2日~6日在美国芝加哥举行。广西医科大学附属肿瘤医院张志明教授主导的经肝动脉化疗栓塞（TACE）+替雷利珠单抗+仑伐替尼三联方案一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的Ⅱ期临床研究完整数据在ASCO年会公布，《中国医学论坛报》特邀张教授接受访谈，结合HCC现状对该研究进行解读，以期为我国HCC患者治疗提供更多具有参考意义的临床信息。

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三联方案成绩斐然，治疗晚期HCC患者ORR达71.0%超出预期

该研究是一项TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼三联方案一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床试验研究，此前在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上曾进行了中期汇报。去年报道的中期评估数据共入组18例患者，客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）超过60%，数据令人鼓舞^[1]。

在今年ASCO，该研究公布了最新数据，其疗效和安全性整体而言令人满意。截至2022年12月28日，研究按照计划纳入共31例HCC患者，从初步分析结果来看，研究结果达到了预期。中位随访时间11.3个月，根据mRECIST评估标准，ORR和DCR分别为71.0%和87.1%（2例达到CR, 6.5%；20例达到PR, 64.5%；5 例达到SD, 16.1%）。根据RECIST v1.1评估标准，ORR和DCR分别为67.7%和87.1%（1例达到CR, 3.2%；20例达到PR, 64.5%；6例达到SD, 19.4%）。中位无进展生存期（PFS）为10.2个月（95% CI: 4.5个月-NA），中位总生存期（OS）未达到。安全性方面，64.5%（20/31）患者发生的治疗相关不良事件（TRAE），低于同类型研究，整体安全性良好^[2]。

TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼三联方案未来可期，筛选获益患者实现精准治疗

靶向治疗、免疫治疗和局部治疗是中晚期肝癌患者重要的治疗手段。免疫检查点抑制剂在中晚期肝癌领域的研究十分火热，其中替雷利珠单抗是中国自主研发的PD-1抑制剂，RATIONALE-301证实了其在不可切除HCC一线治疗中的出色疗效^[3]，BGB-A317-211研究则对靶免联合治疗进行探索^[4]，应用替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCC并取得满意结果，这两项研究结果让大家看到了替雷利珠单抗在HCC领域的光明前景。

基于替雷利珠单抗单药及联合的优异数据，我们的研究进一步拓展，探索了TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼的三联方案。从初步统计数据来看，这一三联方案的整体疗效较为满意，我们对研究结果进行了进一步分析，以期筛选出哪一类患者能够从中更加获益。研究结果提示：① 肝功能状态更好的患者肿瘤反应、耐受性更优；② 病灶相对集中（如半肝或者某一个肝段）的患者相较于弥漫状态的患者整体疗效更好，可能病灶相对集中的栓塞效果更好有关；③ 对于远处转移，特别是肺转移灶的患者疗效欠缺，肿瘤控制效果有待进一步提升。

在实践中探索前进方向，进一步优化方案使更多患者获益

中国肝癌患者在诊断时多处于疾病中晚期，失去手术治疗的机会。该研究入组的HCC患者分期较晚，均是不可切除的BCLC C期，基线情况较差。从疗效来看，三联方案为患者带来了更高的获益，ORR达71.0%，且有2例患者治疗后获得手术机会，并成功接受了手术切除。

对于近30%未达到缓解的患者，如何进行治疗方案的选择和更换，是临床需要面临的现实问题。目前介入治疗除TACE外，肝动脉灌注化疗（HAIC）也有着出色的疾病控制率，能否在联合靶向治疗和免疫治疗中取得满意疗效，值得探索^[5]。除此以外，对于TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼的三联方案，开展生物标志物检测筛选出获益人群，以及继续扩大样本量去验证我们研究的研究发现，这也正是我们下一步计划开展的工作。

靶免联合局部治疗三联方案在HCC领域前景可期

靶免联合在肝癌领域的疗效是有目共睹的，联合局部治疗有望进一步提高疗效。尽管本次研究取得的可喜成绩，但我们也应理性地看待三联方案疗效，清楚这一治疗方案的疗效存在天花板，并探索提升疗效的方案。

通过此研究，我们初步观察到了能够从TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼的三联方案获益的患者特征，比如肿瘤相对局限于半肝或某个肝段的患者，对于此类人群我们应积极推荐三联方案，以争取手术机会。而对于评估后难以获益的患者，我们在临床工作中也进行了相应调整，如调整介入治疗的具体方案，或在三联方案的基础上加用放疗。也期待未来能够有更多有效的治疗药物或治疗手段应用于临床，为肝癌患者提供更多更好的治疗方案选择。

肝癌治疗整体面临严峻挑战，开展临床研究探寻更多可能

在临床研究的开展中，制定合理清晰的研究方案至关重要。首先，需要根据研究目的确定治疗方案以及研究的入排标准。此后，需要在研究开展过程中制定完善的工作规程，以便能够快速纳入合适的患者，从而保障研究的顺利开展及研究结果的顺利生成。除此以外，研究的执行及数据统计一定要严谨，才能获得真正有临床指导价值的循证医学证据。替雷利珠单抗、仑伐替尼和TACE均是肝癌治疗中广泛应用的治疗手段，我们正是基于现有治疗手段，期望寻找能够令患者更加获益的安全、有效治疗方案。

临床研究感言：不抛弃、不放弃，医患携手共创生命奇迹

在临床研究中接触到形形色色的患者，印象最为深刻的是1例老年女性患者，由儿子带来看病，家属对于患者的疾病非常上心，整理了详细的胆道恶性肿瘤最新进展——从治疗方案到效果再到不良反应等，让我们体会到家属的全力以赴，也感受到医者肩负的重要使命。也正是在家属了解疾病的过程中，知晓了“三联四药”方案的疗效以及我们中心正在开展的临床研究，因此前来就诊。

综合评估后发现，这是1例伴淋巴结转移的晚期肝内胆管癌患者，在充分了解病情和家属诉求后，我们给患者使用了“三联四药”方案，但与预期不同，患者在应用了3个周期治疗后，肿瘤仍继续进展（期间曾因疫情导致治疗间隔时间较长），综合考量后调整为替雷利珠单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗（HAIC）方案，3次治疗后肿瘤明显退缩，经外科手术切除达到CR，患者目前处于无瘤生存状态。在面对这类拼尽全力的患者及家属时，我们深感责任重大，同时患者的良好治疗效果也让我们看到了靶免联合治疗时代下胆道恶性肿瘤治疗的新希望。

临床研究感言：不抛弃、不放弃，医患携手共创生命奇迹

结语

肝癌作为中国最常见的恶性肿瘤之一，肝癌诊疗仍面临着巨大挑战。靶免治疗成为近年来肝癌领域的一个重大突破，令医生和患者看到了新的曙光。但与此同时我们也应该清楚地认识到，仍有部分患者难以从靶免联合治疗中获益，如何为这一类人群提供有效的治疗方案，是研究者们未来探索的方向。TACE+替雷利珠单抗+仑伐替尼的三联方案，展现了出色的应用前景，期待未来更多的循证医学证据能够为更多肝癌患者带来福音。

参考文献

[1] 2022 ESMO. Abstract 717P.

[2] 2023 ASCO. Abstract 4111.

[3] Qin S, Guo Y, Meng Z, et al. Tislelizumab (TIS) versus sorafenib (SOR) in first-line (1L) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): The RATIONALE-301 Chinese subpopulation analysis[J]. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1454-S1484.

[4] 2022 ESMO IO. Abstract 165P.

[5] Liu J, et al. HAIC versus TACE for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2022 Dec 23;101(51):e32390.

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