请您结合临床实践，为我们分享中国患者应用瑞戈非尼的最佳耐受剂量是多少？

2020 ASCO公布的KEYNOTE-177研究显示，对于高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的CRC患者，免疫单药治疗有效率优于化疗。但约95%的晚期CRC患者是MSS型，为免疫治疗带来了困境。REGONIVO研究显示，瑞戈非尼联合免疫治疗使得约1/3的MSS型CRC患者肿瘤缩小，且获益患者多为发生肺转移的CRC患者。

瑞戈非尼上市的标准注册剂量为160 mg/d，部分患者无法耐受，主要不良反应为手足综合征。后期通过将剂量调整为120 mg/d，可为患者带来更好的生活质量和更长的生存获益，对于体质差的患者，从初始剂量80 mg/d开始剂量爬坡，使得更多患者可以有机会使用瑞戈非尼治疗；对于体质好的患者，可从标准剂量开始用，患者可耐受。

未来，对于瑞戈非尼剂量探索及实践仍有待进一步研究，期待瑞戈非尼能够更好地发挥疗效，为患者带来获益。另外，不良反应发生率与总生存期（OS）呈正相关这一结果，也为更多发生手足综合征的患者增添信心，避免因不良反应停药而失去有效治疗的机会。我们一直在努力，保证患者治疗疗效的同时，能降低不良反应，维持更好的全身状态。

中医治疗是中国的瑰宝，借助中医诊疗研制出“中药泡脚方”，可很大程度改善患者手足皮肤反应。通过中西医结合治疗，发现其在减轻药物不良反应方面具有一定帮助，非常期待未来中医治疗可形成统一药方，开展临床试验研究，造福更多患者。

面对治疗所产生的不良反应，应如何应对？

目前，CRC患者靶向联合免疫治疗仍是探索的方向。对于晚期CRC患者，KEYNOTE-177研究显示，MSI-H/ dMMR患者为免疫治疗优势获益人群，治疗疗效优于化疗，然而MSI-H/dMMR患者在晚期CRC患者中占比不到5%。对于另外95%左右的患者而言，免疫单药治疗疗效仍不尽如人意，则需考虑免疫联合治疗。在REGONIVO研究中显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型CRC患者，ORR可达33%，相比免疫单药治疗有效率显著提高。未来随着免疫药物可及性越来越高，也会加大临床对联合治疗方案的尝试和探索。

由于瑞戈非尼联合免疫治疗二者不良反应并不重叠，不会协同加重，所以并不会增加不良反应管理难度。瑞戈非尼主要不良反应为手足综合征，部分患者耐受性较差，而幸运的是，不良反应越重的患者，OS可能越长，这也为不良反应严重的患者增添了坚持治疗的信心。然而，CRC患者手足综合征可能不只是瑞戈非尼的作用，在前期一线、二线常规治疗中，氟尿嘧啶类药物也可导致的手足综合征发生，若继而在三线使用瑞戈非尼，手足综合征发生率会增加。手足综合征导致的皮肤皲裂、疼痛会影响患者行走活动，卧床也会加重晚期CRC患者血栓形成，因此对于这一不良反应需积极处理。对于前期发生手足综合征患者，使用瑞戈非尼时，以120 mg/d为起始剂量可兼顾疗效与安全性，同时治疗过程中密切关注。

晚期患者后线治疗首要目的是保证患者的生活质量，在此基础上尽可能延长患者生命。口服靶向药物等在家治疗模式下，患者无需住院治疗，可更好地维持饮食、营养及日常生活。晚期CRC患者常规一线、二线治疗方式主要为化疗或化疗联合靶向治疗，导致不良反应累积，三线通过抗血管生成治疗，可使患者不良反应得以恢复，同时在不同药物作用机制下，改善治疗疗效。由此可见，三线抗血管生成药物 Chemo-break策略可以使患者获得生活质量和治疗疗效的双重保证。

此外，肿瘤微环境具有特殊的理化特征如缺氧、低pH，缺氧诱导肿瘤血管生成，进而促进肿瘤进展和转移；同时，肿瘤血管生成又进一步促使形成不利的肿瘤微环境。这提示我们通过改进肿瘤血管可能改善肿瘤微环境。

相关研究显示，对于RAS突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者，瑞戈非尼治疗2个月后达到最佳疗效，减少血管分布(血管内皮细胞标志物CD31染色减少伴肿瘤坏死)，进而抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境。

同时，肿瘤微环境中存在大量肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，TAM主要有为抑肿瘤表型（M1型）和促肿瘤表型（M2型）两种表型，其中M2型TAM的存在依赖于CSF-1等细胞因子，不仅可直接促进肿瘤生成，还可有效抑制免疫效应功能。瑞戈非尼可以通过抑制CSF-1R信号通路，减少TAM数量或由M2型转换为M1型，抑制肿瘤发展，改善免疫治疗疗效。2019 ASCO报道的REGONIVO研究备受瞩目，其结果显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型CRC患者，客观缓解率（ORR）可达33%。

综上，无论从基础理论机制或临床研究，均提示瑞戈非尼联合免疫治疗可达到“1+1＞2”的效果。从理论机制分析，先通过瑞戈非尼治疗使得血管减少后，序贯免疫治疗可达到更好的效果。

本文由张百红教授审校