8月31日，中山大学附属肿瘤医院张力教授团队最新鼻咽癌临床研究登上《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）。本项研究中，恒瑞医药自主研发程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂卡瑞利珠单抗单药或联合GP（顺铂联合吉西他滨）方案对复发或转移鼻咽癌患者疗效确切，耐受性良好。该研究是我国自主研发PD-1单抗首次登上国际权威肿瘤学杂志，也是目前规模最大的PD-1单抗治疗鼻咽癌患者的临床研究。

研究背景

我国鼻咽癌高发，治疗面临瓶颈

我国是鼻咽癌的高发国家之一，其高发地区集中于广东、广西、湖南、福建和江西等南方省份。通常来说，世界范围内鼻咽癌发病率不到1人/10万，但在我国高发地区其发病率可达50人/10万。

鼻咽癌对于放疗及化疗敏感，随着调强放疗的广泛应用，鼻咽癌的局部控制率可达80%以上，而远处转移已成为目前治疗失败的主要原因。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，对于未经治疗的复发（不宜手术及放疗）或转移鼻咽癌患者，含铂双药化疗是其标准治疗方案。在前期研究中，张力教授团队对比了GP与顺铂联合5-氟尿嘧啶（FP）一线治疗复发或转移性鼻咽癌的疗效与安全性，结果表明GP与FP方案的中位无进展生存期（PFS）分别为7.0个月和5.6个月，客观缓解率（ORR）分别为64%和42%，总生存期（OS）分别为29.1个月和20.1个月。尽管该研究为GP方案作为一线治疗提供了证据，但其治疗效果仍有限，而且当患者出现再次进展后，则面临着“无药可用”的尴尬局面。

近年来，以免疫检查点PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）为治疗靶点的免疫治疗改变了肿瘤治疗的局面。鼻咽癌，尤其是世界卫生组织（WHO）分型II型及III型的非角化性癌往往与EBV感染密切相关，具有独特的免疫学特征，为免疫治疗应用于鼻咽癌提供了可能。卡瑞利珠单抗是由恒瑞医药自主研发的PD-1单抗，目前已经开展多项临床试验。张力教授团队继前期研究之后，对卡瑞利珠单抗单药或联合GP方案治疗晚期或复发鼻咽癌患者的安全性及疗效进行了深入探索。

研究结果

卡瑞丽珠单抗耐受性良好且疗效确切

该研究共包括两项I期临床研究，其中单药研究共纳入一线或以上治疗失败的鼻咽癌患者93例，接受卡瑞利珠单抗单药治疗（1 mg/kg，3 mg/kg，10 mg/kg及200 mg固定剂量）；联合用药研究中则纳入复发或转移后未经系统治疗的鼻咽癌患者23例，接受200 mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案进行一线治疗。

安全性及耐受性

结果显示，在安全性方面，卡瑞利珠单抗单药或联合化疗的AE发生率较高但均较轻微，患者耐受性良好。在单药研究中，90/93例患者出现治疗相关不良事件（AE），常见的AE包括反应性毛细血管增生症、疲乏等。尽管AE发生率较高，但均较为轻微，仅15例（16%）患者出现3级及以上AE。在卡瑞利珠单抗联合化疗研究中，所有患者都至少出现了1次AE，常见的AE包括贫血、厌食及恶心等。20例患者出现3级以上AE，主要原因是与化疗相关的骨髓抑制。 

有效性

在疗效方面，单药研究共91例患者纳入疗效分析。结果显示，91例患者的客观缓解率（ORR）为34%[95%的可信区间（CI）为24%-44%]，疾病控制率（DCR）为59%（95%CI 49-70）。其中，2例（2%）患者达到完全缓解（CR），29例（32%）患者达到部分缓解（PR），23例（25%）患者达到疾病稳定（SD），37例（40%）患者出现疾病进展。患者中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（3.3-7.9个月）。

卡瑞利珠单抗联合化疗研究（n=22）结果显示，1例CR，19例PR，ORR为91%，另外2例患者达到SD，DCR为100%，中位缓解时间为1.6个月；目前，中位随访时间为10.2个月[四分位距（IQR）为9.7–10.8个月]，中位PFS尚未达到，6个月及12个月PFS率分别为86%和61%。

在单药研究中，有8例患者曾接受细胞毒性 T淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）单抗ipilimumab治疗，但疗效不佳，在本研究中，这8例患者接受卡瑞利珠单抗治疗缓解情况较好，ORR达75%，明显优于既往ipilimumab的治疗效果（30%）。但目前数据尚不充分，尚无法确定抗PD-1单抗与抗CTLA-4单抗同步或序贯使用能否改善患者获益。

卡瑞利珠单抗I期研究表现良好，期待未来更多精彩表现

目前，复发及转移鼻咽癌患者的一线治疗方案较少，且一线治疗后往往面临“无药可用”的尴尬局面。本研究在一线治疗失败后的复发及转移鼻咽癌患者中评估了卡瑞利珠单抗的安全性及有效性，同时，还对卡瑞利珠单抗联合GP一线治疗复发及转移鼻咽癌进行了探索。研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合GP一线治疗复发及转移鼻咽癌的ORR达91%，DCR达100%，优于目前治疗方案的疗效。

近年来，我国抗肿瘤创新药物研发势头迅猛，卡瑞利珠单抗是由我国民族制药企业自主研发的PD-1单抗，本研究是国产PD-1单抗首次登陆Lancet Oncology，这体现了国际权威期刊对研究的认可。该I期研究初步证实了卡瑞利珠单抗在一线治疗失败后的复发及转移鼻咽癌患者中的安全性及疗效，但研究样本量仍较少且并非随机对照设计，目前，相关大样本多中心研究正在开展过程中，期待未来卡瑞利珠单抗带来更多精彩表现。

编辑 | 阅溪 （中国医学论坛报）