北京大学肝病研究所 北京大学人民医院肝病科  罗碧芬 饶慧瑛

病例介绍

患者男性，35岁，汉族，已婚。主因“淋巴结肿大20年余，脾大8个月，咳血痰3天”于2017年10月9日收入院。

现病史

20多年前患者自摸到双侧颏下淋巴结、双侧腹股沟淋巴结肿大，不伴其他不适症状，未就诊。2年前患者出现全身皮肤皮肤颜色变深，未诊治。8个月前患者体检时化验白细胞（WBC） 9.20×109/L、红细胞（RBC）3.94×1012/L、血红蛋白（Hb） 122 g/L、血小板（PLT）145×109/L、总蛋白（TP）87.0 g/L、白蛋白（ALB） 38.0 g/L。腹部B超提示脾大（55 mm×162 mm），当时无任何临床症状，未诊治。

1个月前患者于进食时出现左上腹不适，伴腹胀，无恶心、呕吐、纳差、皮肤及尿色变黄，无发热、咳嗽、咳痰，就诊于外院，化验丙氨酸氨基转移酶（ALT） 56 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST） 45 U/L、碱性磷酸酶（ALP） 676 U/L、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）253 U/L、总胆红素（TBIL） 18.2 μmol/L、直接胆红素（DBIL） 12.7 μmol/L、TP 72 g/L、ALB 37 g/L、凝血酶原活动度（PTA） 80.1%。

B超：肝大、脾大，肝门区及腹膜后多发肿大淋巴结、肝肾间少量积液。双侧腹股沟多发淋巴结，部分肿大；双腋下多发肿大淋巴结。

胸部CT：右肺下叶背段不规则结节灶，怀疑感染；纵隔、右侧心隔角及腹腔多发淋巴结，双上肺慢性炎性病变或陈旧病变。肺气肿、肝脾增大、脂肪肝。

肝胆脾磁共振成像（MRI）平扫：肝脏体积增大，脾大，右心膈角及胃小弯、肝门、腹主动脉周围多发肿大淋巴结，肝Ⅳ段信号欠均匀，腹腔少量积液。

胃镜：慢性非萎缩性胃炎、幽门螺杆菌（HP）（+）。给予左腹股沟淋巴结活检术，病理诊断：左腹股沟皮病性淋巴结炎伴窦组织细胞增生。

患者为求进一步诊治，就诊于我院血液科，查外周血涂片白细胞分类未见异常，骨穿提示骨髓增生活跃，中晚幼粒细胞比例增高。3天前晨起出现咳血痰、黄脓痰，不伴发热，牙龈、皮肤出血，无蛋白尿，无手脚麻木、疼痛、行走障碍等。自发病以来精神食欲睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显改变。

既往史及家族史

2014年被诊断“肺结核”，抗结核、保肝治疗9个月后自行停药，1个月前行左腹股沟切活检术，无外伤史，无血制品输注史，无过敏史。吸烟15年，1包/天，偶尔饮酒10年。无类似疾病家族史。

入院时体格检查

体温36.2 ℃，脉搏76次/分，呼吸18次/分，血压104/60 mmHg。皮肤巩膜无黄染，有肝掌，有蜘蛛痣。左腹股沟有一长约1.5 cm瘢痕，双腹股沟、双侧腋窝可触及多发肿大淋巴结，直径1~2 cm，边界清，活动度可。

双肺呼吸音清，无干湿音。心律齐，各瓣膜听诊区无杂音。腹部稍膨隆，腹壁静脉无曲张，无压痛、反跳痛、肌紧张。肝脏肋下2指，剑突下3指，脾肋下4指，质中，无压痛。腹部无包块，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双侧下肢无可凹性水肿。

初步诊断

① 肝脾大、全身多发淋巴结肿大原因待查；② 陈旧性肺结核。

入院检查

实验室检查

血常规：WBC 6.06×109/L，中性粒细胞百分比（NE%） 59.6%，RBC 3.53×1012/L↓，Hb 109 g/L↓，PLT 155×109/L。

尿常规：正常。

便常规：正常。

凝血分析：PT 12.4 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）32.5 s，纤维蛋白原（FIB） 181 mg/dl↓。

生化：ALT 30U/L，AST 45U/L↑，GGT 252U/L↑，ALP 764 U/L↑，TP 83.6 g/L，ALB 34.0 g/L↓，肌酐（Cre）40 μmol/L↓，TBIL 14.3μmol/L，DBIL 8.5 μmol/L↑，白蛋白/球蛋白比值（A/G） 0.69↓。

肿瘤常规：甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白片段抗原21-1（CYFRA21-1）、神经元特异烯醇化酶（NSE）均不高。

免疫相关检查

免疫球蛋白IgA 6.89 g/L↑，IgG 24.9 g/L↑，IgM正常。IgG4 70.5 mg/dl（正常范围3~201）。

抗线粒体抗体（AMA）阴性，抗核抗体（ANA） 1︰20斑点型+胞浆颗粒型、 抗平滑肌抗体（SMA）阴性；抗肝肾微粒体1型抗体、抗肝细胞溶质抗原1型抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体均阴性。

抗可提取性核抗原（ENA）抗体[抗史密斯（Sm）抗体、抗小核糖核蛋白抗体（抗RNP抗体）、抗干燥综合征抗原A抗体（抗SSA抗体）、抗干燥综合征抗原B抗体（抗SSB抗体）]、Ro-52、AMA-IgG M2、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）-髓过氧化物酶（MPO）、ANCA-蛋白酶3（PR3）均阴性。

血液相关检查

血Kappa轻链 2190 mg/dl（正常范围400~1681），Lambda轻链1280 mg/dl（正常范围313~723），β2-MG＞8.00 mg/L（正常范围1.00~3.00）。

尿 Kappa轻链 4.11 mg/dL（正常范围0~1.85），Lambda轻链 ＜5.00 mg/dl（正常范围0.00~5.00）。

血、尿M蛋白鉴定均阴性。

血清蛋白电泳：白蛋白42.6%↓，α1球蛋白4.0%，α2球蛋白7.5%，β1球蛋白5.2%，β2球蛋白6.5%，γ球蛋白34.2%↑，A/G  0.74。

骨髓形态：骨髓增生活跃。

骨髓活检：骨髓穿刺活检标本：骨梁间脂肪组织中可灶片状骨髓成分，可见三系成分，少量淋巴细胞，免疫组化染色结果：CD2、CD5、CD3、CD7（散在+），CD20、PAX-5（少数+），CD23（-），CD10（散在+），特异性转录因子Bcl-6（-），CD138（散在+），Ki-67（5%+），未见肿瘤成分。造血组织增生活跃。

感染相关检查

红细胞沉降率（ESR）56 mm/h。

乙肝五项：均阴性。

抗丙型肝炎病毒（抗-HCV）：阴性。

抗人类免疫缺陷病毒（抗-HIV）：阴性。

痰抗酸杆菌（-）。

影像学

胸片：右肺中下野可见斑片状稍高密度影，侧位心影后方与脊柱重叠区可疑斑片影，建议随诊复查或进一步检查。

腹部B超：肝脏弥漫性肿大，脾大，脾静脉扩张，腹腔多发淋巴结肿大。

肝脏弹性测定：14.6 kPa。

腹部CT：肝脏、脾脏增大，门脉、脾静脉增宽。 心膈角、腹腔内及腹膜后多发肿大淋巴结（图1、图2）。

正电子断层扫描（PET）/CT：右肺下叶背段氟化脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高灶，考虑感染可能性大，建议随诊。肝、脾肿大，膈肌上下多发FDG代谢轻度增高的肿大淋巴结，不除外淋巴瘤可能。右上肺陈旧性病变。

图1 腹部增强CT，肝脾大，腹腔多发肿大淋巴结

图2 腹部增强CT，肝脾大，腹腔多发肿大淋巴结

组织学检查

肝穿刺活检标本：小块肝组织，肝小叶结构紊乱，纤维组织增生，可见灶状淋巴细胞浸润（图3）。

免疫组化染色结果：CD3（+），CD20（灶+），PAX-5（灶+），CD5、CD2、CD7部分+，CD23（-），Cyclin D1（-），CD10（-），BcL-2（+），Bcl-6（-），CD30（-），Ki-67（5%+）。

诊断：以T细胞为主的淋巴组织增生，未见明确肿瘤成分。

图3 肝活检，苏木精-伊红（HE）染色，上图 100×，下图 200×：小块肝组织，肝小叶结构紊乱，纤维组织增生，可见灶状淋巴细胞浸润

临床思维过程

患者为青年男性，慢性病程，主要表现为持续多年的淋巴结肿大，症状不明显。近期发现肝脾大，主要症状为近期出现进食后上腹部不适等非特异性症状。肝功异常表现为轻度转氨酶升高，较明显转肽酶、碱性磷酸酶升高，轻度贫血，外院淋巴结活检提示皮病性淋巴结炎。因此，该患者主要的诊断思路应当从“肝脾淋巴结肿大原因待查”入手。

肝脾淋巴结肿大常见病因 肝脾淋巴结肿大可以分为感染性和非感染性两大类（表）。还有其他一些疾病仅引起肝或脾或淋巴结单一器官肿大。肝肿大的病因包括肝淤血、代谢性肝病、酒精性肝硬化、肝脓肿、肝囊肿、肝血管瘤等；脾肿大的病因包括肝硬化、门脉血栓等；淋巴结肿大的病因包括局部感染引起该回流部位局部淋巴结肿大，例如，口腔炎、疖肿、带状疱疹、化脓性淋巴结炎、淋巴结结核、组织细胞坏死性淋巴结炎等。

淋巴结肿大或与淋巴结结核有关 感染方面，患者病程较长，20余年前已发现全身浅表淋巴结多发肿大，8个月前体检发现脾大，病程中无明显发热、咽喉痛、局部淋巴结疼痛等感染症状，一般状况良好。查体除肝脾淋巴结肿大外，无皮疹、瘀斑、心音异常等其他阳性体征。化验提示白细胞及分类正常，病毒性肝炎血清学结果均阴性，故该患者考虑常见细菌病毒感染所致肝脾淋巴结肿大的可能性较小。

患者既往有过肺结核病史，已经过规律治疗，入院前出现咳嗽咳痰，少量咯血，外院肺CT提示右肺不规则结节，故不排除肺结核，但肺结核并不能同时解释患者的肝脾肿大，而淋巴结肿大是否为淋巴结结核，则需要病理协助鉴别。

排除免疫性疾病 免疫方面，该患者仅IgG和IgA轻度升高，其他多种自身抗体均阴性，故自身免疫性疾病证据少。

因此，需要着重考虑血液系统和恶性肿瘤。入院后完善血液系统相关检查，血、尿轻链轻度升高，但M蛋白阴性，骨髓形态和骨髓活检均未见明确异常，故急慢性白血病、骨髓纤维化等可以被排除。肝穿刺活检结果也未能提供有意义的提示，因此进一步正电子断层扫描（PET）/CT，结果显示多发代谢增高的肿大淋巴结，不除外淋巴瘤，并建议淋巴结活检部位。

随后患者行腹腔镜探查，取肝门区淋巴结进行活检。术中探查见肝脏明显增大，边缘圆钝，未见明确肿物，肝十二指肠韧带左侧存在大量明显肿大且融合成团的淋巴结将小网膜顶起，脾亦增大，遂行腹腔淋巴结切除活检术。切除的淋巴结约4 cm×3 cm，质软，切面为鱼肉样。

肝门部淋巴结活检结果：淋巴结正常结构不清楚，可见淋巴滤泡，滤泡间灶片状组织细胞样细胞增生，细胞胞浆丰富，灶片状淋巴细胞（图4）。

图4  肝门部淋巴结活检HE，图A 100×，图B 200×：淋巴结正常结构不清楚，可见淋巴滤泡，滤泡间灶片状组织细胞样细胞增生，细胞胞浆丰富，灶片状淋巴细胞

免疫组化染色结果：CD68（弱+），S-100（-），CD1a（-），Langerin（-），CD20、PAX-5（灶状+），CD2、CD3（散在部分+），CD5（+），CD7（部分+），CD30（-），Lysozyme（+），CD21、CD23（FDC+），CD138（灶+），CD4（+），CD8（部分+），CD163（-），CD56（-），TIA-1（-），GramB（-），Ki-67（30%+）。原位杂交：EBER（-），免疫组化染色：CXCL13（-），CD10（-），Bcl-6（-）。组化染色：PAS（-），六胺银（-），抗酸（未见阳性杆菌）。

病理诊断 非霍奇金淋巴瘤，T细胞源性[外周T细胞淋巴瘤，淋巴上皮样（Lennert）型]。

因患者病史复杂，肝门部淋巴结活检切片送两家外院会诊，其中一家院会诊意见认为肝门部淋巴结反应性增生；以组织细胞增生为主，另一家医院会诊意见认为肝门区淋巴结大量组织细胞增生。目前该患者在血液科接受进一步治疗。

总结

肝脾淋巴结肿大的病例在肝病科经常可见到，除了常规筛查我们熟悉的肝脏疾病外，还应该拓宽思维，充分考虑到可以累及全身多系统的疾病，例如血液病、恶性肿瘤、免疫性疾病等。

组织活检对于疑难病例的重要性不言而喻，该患者入院前在外院行腹股沟淋巴结活检提示皮病性淋巴结炎，但该患者并没有同时合并皮肤方面的疾病，而肝脾肿大也得不到很好的解释，最后通过PET/CT重新推荐了活检部位，取肝门部淋巴结活检。因此，PET/CT对于诊断不明的病例有时可以起到重要的提示作用，对于组织活检，必要时多部位反复取材，可以为疾病的诊断提供更多的线索。

《中国医学论坛报》6-14消化·周刊D2-D3