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急性心肌梗死是全球最主要的死亡原因之一，其中相当一部分患者即使接受了规范的冠脉介入手术进行血管再通后，仍难以避免心肌缺血再灌注损伤，后者是导致心梗后心力衰竭的重要原因，严重影响患者的预后。在个性化和精准化治疗心血管疾病的时代，从遗传的角度出发，深入探究血管再通后残留心肌损伤的机制，以制定更好的治疗策略，是目前临床诊疗工作亟待解决的问题。
4月26日，复旦大学附属中山医院葛均波院士、孙爱军教授团队与福建省立医院郭延松教授团队合作，在《欧洲心脏杂志》 （European Heart Journal） (IF =39.3)上发表了题为“乙醛脱氢酶2缺失介导中性粒细胞胞外诱捕网形成加重心肌缺血再灌注损伤而该过程可以被白三烯C4抑制剂所改善”的研究成果。
乙醛脱氢酶2（ALDH2）作为一种重要的酒精代谢酶，其编码基因容易发生突变（占东亚人群30%~50%），突变后会导致乙醛脱氢酶2活性显著降低进而引起心肌损伤的发生。该研究揭示了因乙醛脱氢酶2基因缺失而加重心肌缺血再灌注损伤的机制，即通过内质网应激/微粒体谷胱甘肽S转移酶2/白三烯C4信号通路介导中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）。研究团队发现一种使用抗哮喘类药物阻断以上机制发生的新策略，对防治心肌缺血再灌注损伤的治疗带来较好的临床转化前景。
研究团队在健康志愿者血液中提取中性粒细胞后，诱导其胞外诱捕网形成，发现乙醛脱氢酶2突变基因携带者的中性粒细胞更容易发生胞外诱捕网形成；接着在动物实验中构建基因敲除小鼠和骨髓移植实验做表型的验证，结果提示在心肌损伤加重过程中乙醛脱氢酶2基因缺失主要通过中性粒细胞胞外诱捕网形成发挥作用。机制上，团队采用蛋白组学结合细胞实验的手段，发现乙醛脱氢酶2缺失主要是通过促进内质网应激诱导微粒体谷胱甘肽S转移酶2/白三烯C4的产生，进而加剧中性粒细胞胞外诱捕网形成的细胞机制，而应用白三烯C4受体抑制剂能够有效地改善小鼠心肌缺血再灌注损伤表型。随后，团队在临床队列中验证了中性粒细胞胞外诱捕网形成标志物髓过氧化物酶-DNA复合物和白三烯C4与急性心梗患者接受冠脉介入治疗后发生病理性左室重构之间的相关性。
德国海德堡大学曼海姆医学院心血管病研究所所长Konstantinos Stellos教授对该研究进行了充分肯定：“这项研究探究了心肌缺血再灌注损伤的细胞机制并为靶向中性粒细胞胞外诱捕网形成的治疗策略提供了新的见解，进一步强调了在个性化和精准化治疗心血管疾病时考虑患者遗传背景的重要性。”
该研究由复旦大学附属中山医院、心脏病全国重点实验室葛均波院士、孙爱军教授和福建省立医院郭延松教授共同指导完成。杨坤博士后、高日峰博士、陈汉川博士研究生、胡静静博士为论文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金重点项目、上海市科学技术委员会基金、上海市教委创新计划项目资助。复旦大学特聘教授胡凯教授在稿件修改过程中做出了重要贡献，复旦大学附属中山医院放射科主任曾蒙苏教授，助理研究员吕敏之老师分别在临床心脏影像学检查和统计方法方面给予了重要支持。
来源：复旦大学附属中山医院 党委宣传部
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