周围神经病，特别是炎症性脱髓鞘疾病如CIDP和GBS，在临床实践中面临诊断和治疗监测的挑战。这些疾病的主要病理特征是巨噬细胞介导的脱髓鞘过程，由抗体、T细胞和补体共同参与。尽管对这些疾病的病理生理机制有所了解，但目前临床上缺乏可靠的血液或脑脊液生物标志物来直接反映外周神经脱髓鞘的程度。

近年来，超灵敏检测技术的引入推动了对外周神经疾病液体生物标志物的研究。神经丝轻链(NfL)是一种重要但非特异的中枢和外周神经系统轴突损伤生物标志物。在CIDP患者中，血浆NfL在接受静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗前略高于健康对照组，且在活动期疾病患者中高于稳定期患者。在GBS中，血清NfL水平与疾病严重程度和轴突神经电生理相关，早期疾病基线水平高与功能预后不良相关。另一种III型中间丝蛋白peripherin被证明在GBS中特异性升高，可以区分急性轴突损伤和缓慢进行性脱髓鞘。然而，NfL和peripherin都是轴突骨架蛋白，无法特异性识别外周神经中的原发性脱髓鞘。

Periaxin是一种专一表达于髓鞘化雪旺细胞的蛋白质，在外周神经中参与髓鞘发育和损伤后再生。Periaxin基因(PRX)的突变会导致CMT4F，一种严重的、常染色体隐性遗传的脱髓鞘型Charcot-Marie-Tooth病。鉴于periaxin的特异表达模式，研究人员假设它可能作为外周神经脱髓鞘的生物标志物，并开发了基于单分子阵列(Simoa)技术的超灵敏检测方法来测量患者血浆和髓鞘培养系统中的periaxin水平。

与之前的电化学发光(ECL)方法相比，Simoa技术将检测灵敏度提高了150倍，使检测下限达到1.6 pg/ml。研究人员利用该方法分析了多个队列的患者样本，包括CIDP发现队列(15例)和验证队列(30例)，共计77个时间点的样本；GBS患者(30例，66个时间点)；Charcot-Marie-Tooth病患者(CMT，20例)；以及多发性硬化症(MS)患者(30例)和健康对照组(30例)。此外，他们还在人诱导多能干细胞(iPSC)衍生的感觉神经元与啮齿动物雪旺细胞的共培养系统中，诱导抗体介导和补体依赖的脱髓鞘和轴突损伤，评估periaxin的释放情况。

研究结果显示，periaxin在中枢和外周神经组织中的表达存在显著差异。免疫组化分析表明，periaxin在人脑皮层、小脑、视神经和脊髓中几乎不表达，但在外周神经组织中表达强烈。与β-微管蛋白(一种轴突标记物)不共表达证实了periaxin由髓鞘化雪旺细胞而非轴突表达。

在体外脱髓鞘模型中，研究人员观察到免疫介导脱髓鞘损伤后，培养上清液中的periaxin水平显著高于轴突损伤组(8275.5±155.6 pg/ml vs 3803.0±727.0 pg/ml，P=0.003)和对照组(728.8±161.8 pg/ml，P=0.0009)。Periaxin与peripherin的比值在原发性脱髓鞘培养体系中持续高于轴突损伤和对照组，而peripherin的水平随时间增加，但在原发性轴突损伤后高于脱髓鞘损伤。此外，在髓鞘形成和轴突形成期间也检测到periaxin和peripherin水平，但显著低于损伤条件下的水平。

在临床样本中，CIDP患者的血浆periaxin峰值中位数在发现队列和验证队列中分别为239.7 pg/ml和261.2 pg/ml，显著高于MS患者(19 pg/ml)和健康对照组(14.6 pg/ml)。活动期CIDP患者的periaxin水平明显高于非活动期患者(中位数522.4 vs 57.9 pg/ml，P<0.0001)，即使在考虑重复测量和最近治疗时间的线性混合效应模型中，这种差异仍然显著(P=0.0012)。接受IVIg治疗后，periaxin水平下降，中位下降时间为4周。值得注意的是，两名治疗后periaxin水平升高的患者在数周或数月后出现临床复发。

Periaxin还显示出预测CIDP患者一年临床恶化的强大价值。受试者工作特征(ROC)曲线分析表明，periaxin具有良好的判别能力，曲线下面积(AUC)为0.81(95%CI:0.67-1)。最佳cutoff值为262.63 pg/ml，敏感性100%，特异性72.2%，与0.722的Youden指数相对应。相比之下，peripherin和NfL的判别能力较弱，AUC值分别为0.63和0.59。Periaxin和NfL与炎症性-Rasch构建整体残疾量表(I-RODS)呈显著负相关，而与MRC总评分无显著相关性。

在GBS中，峰值periaxin的中位水平为190.5 pg/ml，高于MS和健康对照组。急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(AIDP)患者的峰值periaxin高于急性运动轴突神经病(AMAN)患者(451 vs 109 pg/ml，P=0.008)。ROC曲线分析显示periaxin能有效区分两种电生理亚型(AUC=0.88，敏感性82%，特异性86%)。区分性能在periaxin峰值与peripherin峰值的比值中有所提高，在峰值periaxin与峰值NfL的比值中达到最高(AUC=0.94，敏感性100%，特异性86%)。

纵向测量显示，血浆periaxin水平在GBS症状出现后2-3周达到峰值，随后逐渐下降。相比之下，peripherin在疾病发作后第一周内达到峰值，然后下降，在第六和第七周左右再次上升；这种二次上升在AMAN患者中更为明显。NfL水平在数周内持续升高。值得注意的是，AIDP患者的periaxin水平相对于两种轴突生物标志物达到更高峰值，而AMAN患者从疾病发作开始，periaxin、peripherin和NfL水平持续较高。

在Charcot-Marie-Tooth病(CMT)患者中，periaxin中位水平为409 pg/ml，显著高于健康对照组和MS患者。尽管CMT1型和CMT2型之间的periaxin水平没有显著差异，但在中重度疾病患者(CMT神经病评分>10)中，periaxin水平显著高于轻度疾病患者(P=0.014)。

在健康个体中，大多数(97%)有可检测但低水平的periaxin(中位数14.5 pg/ml)。线性回归分析显示periaxin水平与年龄、体重指数或性别无显著相关性，无论是在仅包括健康对照组的模型中还是在包括疾病组的综合分析中。

这项研究对临床实践具有重要启示。首先，periaxin能够区分外周神经脱髓鞘疾病和中枢神经系统疾病，可能有助于GBS与急性脊髓疾病的鉴别诊断，特别是在那些有罕见初始腱反射亢进或括约肌功能障碍的患者中。其次，作为外周神经系统特异性的生物标志物，periaxin可能在CIDP的疾病活动性监测和治疗调整中发挥关键作用。超过一半的CIDP患者需要持续免疫治疗来维持疾病稳定，而临床医生目前主要依靠临床评估和神经电生理检查来监测疾病活动性，这些方法无法识别正在进行的损伤。Periaxin作为雪旺细胞的结构蛋白，提供了了解潜在免疫病理过程的窗口，可能帮助临床医生更好地判断疾病活动性，避免不必要的治疗升级或不足的治疗干预。

尽管periaxin作为外周神经 相对较小，研究人群有限。GBS和CIDP都是相对罕见的疾病，具有纵向血浆生物样本的同质患者队列更为罕见。其次，该研究尚未提供关于periaxin预后效用的全面分析，未来需要更多研究探索其预后价值和更广泛的应用。

总之，该研究首次开发了一种高灵敏度的检测方法，证明了periaxin作为外周神经脱髓鞘生物标志物的价值。研究结果表明，血浆periaxin可以区分外周和中枢神经系统疾病，在CIDP、GBS和CMT中水平较高，而在炎症性脱髓鞘中枢神经系统病变或健康对照中水平较低。Periaxin可以区分活动性和非活动性CIDP，血浆水平在IVIg治疗后下降。在CIDP中，高水平的periaxin强烈预示1年内临床恶化。在GBS中，periaxin及其与轴突生物标志物(如NfL和peripherin)的比值可以区分大多数电生理分类的脱髓鞘和轴突神经病。