盛锡楠  教授

医学博士，副主任医师、硕士研究生导师

现任北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委

中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组成员

北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员

有多种因素可导致DNA损伤，包括外源性因素和内源性因素。外源性因素包括物理因素（如紫外线和电离辐射）、化学因素（如烷化剂、碱基或核苷类似物、代谢活化化合物）及生物因素（如肿瘤病毒）；内源性因素包括DNA复制中的错误及DNA的自发性化学变化（碱基异构互变、脱氨基作用、脱嘌呤与脱嘧啶、碱基修饰与链断裂）等。DNA损伤是DNA复制过程中发生的核苷酸序列永久性改变，包括点突变、插入、缺失、易位等不同类型。

正常机体对DNA损伤可通过碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）和双链断裂修复（DSBR）等通路进行损伤修复。其中，BER可修复个别碱基的损伤；NER通过损伤识别，把核苷酸切除修复；MMR可校正DNA复制和重组过程中非同源染色体偶尔出现的DNA碱基错配，通过错配修复酶识别后进行修复；DSBR包含同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。同源重组修复（HRR）依赖于BRCA1/2基因编码的蛋白质，保真度高；NHEJ则保真度低，易出错。PARP1可以调节HR（募集MRE11和NBS1或核糖基BRCA），阻止Ku蛋白与游离DNA末端的结合（开始NHEJ的第一步），从而抑制NHEJ。因此，抑制PARP可促使NHEJ作为修复机制。

此外，DNA的损伤程度决定了细胞的命运，如果损伤严重到难以修复的程度，则会导致细胞凋亡甚至坏死；如果损伤轻微则可修复，细胞得以继续存活，并同步启动修复程序。大多数前列腺癌患者都会进展为mCRPC，大约90%的mCRPC患者存在基因变异，包括雄激素受体（AR）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、DNA损伤修复（DDR）、WNT和细胞周期相关的信号通路，其中DNA损伤修复相关突变的比例为20%-30%。目前mCRPC的标准治疗为作用于AR通路的内分泌治疗（NHA），尽管取得了一定进展，但一线治疗的中位总生存期（OS）仅有3年左右，为NHA治疗进展后的患者寻找到合适的方案，将显著影响临床获益。

PARP是一类催化蛋白质等物质PAR修饰（常见的翻译后修饰）的酶，广泛参与DNA修复、染色体保护、基因转录调节、蛋白质降解等细胞分子生物学过程。人类PARP超家族包含17种PARP，其中PARP1发现最早，研究最广泛。PARP在DNA单链损伤修复过程中扮演着重要的作用——DNA损伤时，PARP会激活，通过一系列的识别、结合、激活、催化等作用修复DNA单链损伤。此外，BRCA基因（包括BRCA1和BRCA2）在HRR修复通路中也发挥了重要作用——BRCA基因可发生胚系突变（可遗传）和体系突变（不遗传），PARP抑制剂（PARPi）可使BRCA突变肿瘤细胞发生“合成致死”，因同时改变两种基因或蛋白质而导致细胞死亡。正常细胞出现DNA损伤-单链断裂时，可依赖PARP蛋白通过BER途径进行细胞修复；当PARPi作用于正常细胞时，PARP蛋白无法发挥作用，抑制BER导致复制叉缩短，进而形成双链断裂，此时BRCA1/2可通过启动HRR途径进行细胞修复；如果细胞存在同源重组修复缺陷（HRD），PARPi抑制BER导致的双链断裂将无法修复，二者的“合成致死”效应最终导致细胞死亡。合成致死”是PARPi治疗携带BRCA等HRR突变的肿瘤的关键机制， HRR修复通路包含很多基因，其中最被熟知的是BRCA1/2和共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM），另外还有RAD50、NBS1、CtlP、 PALB2、RAD51、RPA等。

不同PARPi对“DNA捕获”的活性不同（表1），而PARPi疗效与机制、剂量及临床研究相关。目前有多种PARPi被获批用于治疗携带BRCA有害突变的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌患者，其中奥拉帕利基于前期PROfound研究的显著获益，已经作为1A类证据写入2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南》，推荐用于既往新型内分泌治疗失败且未经化疗或既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗失败患者的治疗，为临床战胜疾病提供了新的武器。

表1 PARP抑制剂的“DNA捕获”活性