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近日，中山大学肿瘤防治中心习勉、杨弘、李巧巧团队首次证实循环肿瘤DNA（ctDNA）和血液肿瘤突变负荷（bTMB）可预测接受PD-1抗体（特瑞普利单抗）联合根治性放化疗在局部晚期食管鳞癌患者的疗效及生存。该项研究于2024年3月1日在《自然通讯》（nature communications）杂志上发表。研究结果表明了动态监测ctDNA及bTMB在预测免疫治疗联合放化疗在食管癌患者疗效中的价值，有助于个体化治疗策略的发展。
习勉团队于2023年3月在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志上发表了特瑞普利单抗联合根治性放化疗治疗局部晚期不可切除食管鳞癌的Ⅱ期、前瞻性、单臂临床研究（EC-CRT-001）的结果，证实了该治疗模式在局部晚期食管鳞癌具有较好的疗效和安全性。
然而，接受这一综合模式治疗的部分患者最终会发生疾病进展。因此，发现有效的生物标志物以鉴别能够在这类治疗中获益的患者至关重要。使用外周血检测循环肿瘤DNA（ctDNA）来监测肿瘤治疗反应是一种具有潜力的非侵入性液体活检方法。目前，越来越多的研究采用二代测序（NGS）来检测ctDNA。然而，在接受放化疗联合免疫治疗的食管鳞癌患者中，尚未有关于应用NGS检测ctDNA并探索其与疗效和生存相关性的研究。
本研究为EC-CRT-001临床研究的探索性分析，旨在探究动态检测ctDNA和bTMB 是否可以预测这类患者的治疗疗效及生存。研究收集了42名入组患者的基线肿瘤组织以及放化疗前、中、后的血液样本，使用NGS对共35个组织样本和118个血液样本进行了分析。
研究流程图及基线肿瘤突变情况分析
研究发现，外周血ctDNA检测可以发现更多的基因突变类型，可以作为组织检测突变的补充。此外，该研究初步证实了ctDNA在预测短期肿瘤治疗反应中的作用。在放化疗期间或放化疗结束后，ctDNA阴性患者的临床完全缓解率（cCR）较ctDNA阳性患者更高。除预测短期疗效外，ctDNA也可预测患者的长期生存。在放化疗期间或放化疗结束时，ctDNA仍阳性的患者，其无进展生存期均较短，且放化疗后ctDNA阳性患者的总生存期也更差。在ctDNA动态变化模式分析中也发现，ctDNA持续阳性的患者较ctDNA持续阴性的患者的无进展生存期及总生存期均比较差。
该研究进一步分析了bTMB的预测作用，发现放疗期间具有高bTMB水平的患者的总生存期更长。此外，该研究也探索了ctDNA与PET-CT对比预测患者完全缓解率的效能区别。结果发现二者在预测完全缓解率上敏感性、特异性、阴性预测值及阳性预测值均无统计学差异，提示ctDNA可作为PET-CT的补充手段进一步提高这类患者的治疗后的完全缓解率的评估准确性。
ctDNA状态及动态变化模式可预测临床完全缓解率
放化疗中及放化疗后ctDNA状态及可预测患者的长期生存
这项研究初步证实了动态监测ctDNA和bTMB在预测接受PD-1抗体联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞癌患者的疗效和生存方面的潜力。未来可进一步探索如何使用这两种生物标志物来区分复发风险较高的患者，并确定哪些患者将从后续的强化辅助免疫治疗中获益。这些发现可能有助于个体化治疗策略的发展，以提高食管鳞癌患者的治疗疗效。
中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师、博士生导师，兼任广东省食管癌研究所副所长，中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才，中山大学肿瘤防治中心青年临床医学科学家，中国抗癌协会食管癌专业委员会委员，中国医药教育协会肿瘤放疗专委会常委，广东省抗癌协会食管癌专业委员会常委，广东省抗癌协会肝癌专委会青委会常委。承担多项国家级、省部级课题，作为第一/通讯作者发表SCI论著40余篇。
中山大学肿瘤防治中心胸科副主任、主任医师、博士生导师，广东省杰出青年医学人才，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室独立PI，兼任广东省食管癌研究所副所长，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员，中国抗癌协会食管癌专业委员会委员，广东省抗癌协会食管癌专委会副主任委员，广东省胸部肿瘤防治研究会靶向治疗专业委员会主任委员，广东省药学会第一届胸外科专家委员会副主任委员。近5年来，以第一/共一/通讯作者共发表高水平文章20余篇，其中大于10分的8篇，论著单篇影响因子最高50.739分，总影响因子200余分；主持国家级重大项目、国家自然科学基金项目、广东省科技计划项目等。
中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师、硕士生导师，兼任中华医学会放疗分会食管癌学组委员，中华医学会放疗分会骨软组织肉瘤学组委员，中国抗癌协会骨软组织肉瘤化放专业组委员，广东省抗癌协会放疗专业青年委员会常委，广东省抗癌协会食管癌专业委员会委员，广东省省临床医学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委。主攻胸部肿瘤、骨转移瘤及软组织肉瘤放射治疗，2013-2014年美国MD Anderson癌症中心进修，专攻立体定向放射治疗。
中山大学肿瘤防治中心放疗科副主任医师、硕士生导师，MD Anderson癌症中心联合培养博士生，兼任广东省抗癌学会放射肿瘤专委会青委会委员与秘书，广州抗癌学会放疗专委会委员兼秘书。主持国自然青年基金、广州市科技项目、广东省食管癌研究所青年基金等，研究成果发表在Gastroenterology，STTT，Lancet Oncology等杂志。
通讯员｜中山大学肿瘤防治中心 郑敏珊 陈鋆 文朝阳 周昕熙
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