NAVIGATE ESUS with NEGTIVE RESULTS

作者：首都医科大学附属北京天坛医院 李姝雅 刘丽萍

      2018 ESOC开幕式欢迎致辞后，备受关注的NAVIGATE ESUS研究结果由Robert Hart教授代表NAVIGATE ESUS研究小组作为主会场第一项随机对照研究（RCT）结果向大会公布。

      NAVIGATE ESUS研究为一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动、优效性III期临床研究，旨在近期发生不明原因栓塞性卒中（ESUS）的患者中评估利伐沙班对复发性卒中和全身性栓塞风险的降低作用是否优于阿司匹林。主要联合终点事件定义为：卒中复发（缺血+出血+不明确）及系统性栓塞。安全性终点为具有临床意义的出血的发生率。研究自2015年开始全球入组，至2017年10月第二次期中分析时，数据监控委员会(DMC) 因主要出血风险不能被预期获益弥补而提前叫停。研究实际入组7213例ESUS患者，利伐沙班组及阿司匹林组各入组3609例及3604，平均随访11个月，研究叫停时达到了74%的预期主要联合终点事件。

      利伐沙班组（172/5.1%）与阿司匹林组（160/4.8%）终点事件发生率无显著性差异HR 1.1(95%CI 0.87-1.3，P=0.52)。次要终点卒中复发（缺血+出血+不明确）及单纯缺血性卒中两组均无显著差异，出血性卒中利伐沙班组显著高于阿司匹林组。安全性终点，利伐沙班组（62/1.8%）较阿司匹林组(23/0.7%)增加ISTH（国际血栓与止血委员会）大出血的风险HR 2.7(95%CI 1.7-4.4，P＜0.001)。需要指出的是，利伐沙班组较阿司匹林组增加致命性出血（35/1.0% vs 15/0.4%, HR 2.3，95%CI 1.3-4.3, P=0.006）及颅内出血的风险（12/0.3% vs 3/0.1% HR 4.0，95%CI 1.1-14，P=0.005）。亚组分析，＜60岁的ESUS患者中阿司匹林优于利伐沙班。 

      Hart教授在总结NAVIGATE ESUS作为高质量RCT研究得到阴性结果时指出，ESUS是否能准确定义栓塞性卒中，此外，不同来源的栓子对Xa因子抑制剂的反应可能不同。

      ESUS概念自2014年作为一种新的抗栓治疗目标人群提出后，得到学术领域和卫生当局的共同关注。尽管在概念提出时已有明确的定义，但ESUS最低限度的诊断评估也需要完成CT/MRI，＞24小时的心电监测，经胸超声心动图(TTE)或经食管超声心动图(TEE)等检查。作为国际多中心临床研究，全球医疗环境的差异导致ESUS的诊断不可避免的存在地域差异。

      尽管NAVIGATE ESUS研究中定义有意义的心房颤动（AF）为24h HOLTER发现持续6分钟以上，但卒中后检出的阵发性房颤（pAF）与卒中的关系尚无定论。ESUS定义本身就包括了心脏来源、主动脉弓来源、反常栓塞三种栓子来源。对不同栓子来源的ESUS患者对Xa抑制剂的反应势必影响研究结果。与NAVIGATE ESUS研究同期平行开展的RESPECT ESUS研究目前已完成入组，处于数据整理阶段。

      我们期待直接凝血酶抑制剂达比加群在ESUS患者中有效性及安全性结果的公布。为新型口服抗凝药（NOAC）在ESUS患者中的应用提供更多数据。另外，两个研究不同栓子来源的亚组分析也许为后期寻找NOAC抗凝治疗的适应人群提供依据。