▎药明康德内容团队编辑

全球约13%的人罹患肥胖症，自1975年以来肥胖症发病率已经增加3倍。此外，肥胖症患者同时还会伴随多种并发症（包括非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]等）。对于肥胖症患者来说，生活方式干预、药物治疗、减重手术等是主要的治疗方式，但由于患者依从性差、手术治疗又有其严格的适应证，因此，寻求创新型减重药物是治疗的新的发展方向。

基于胰高血糖素样肽1（GLP1）的药物治疗在过去十年中已经成为治疗肥胖症的安全有效方法，不过现今需要考虑新的治疗方法以获得更好的减肥效果，并能同时治疗其他一些并发症（如NAFLD）。

近期，Nature子刊Nature Reviews Endocrinology发表2022内分泌领域年度盘点文章，重点关注了GLP1联合葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）或胰高血糖素的多受体激动剂疗法的临床研究进展。

主要进展为：

肥胖症是全球死亡率和慢性病发病率持续增高的重要因素之一。与糖尿病相比，肥胖症的治疗方法仍然相对匮乏。采取健康饮食和合理运动为主的生活方式干预能够有效减重，但挑战在于很多人依从性差或无法长期坚持，难以持久减重，也无法对并发症和死亡率产生持久的影响。

代谢手术（如胃分流术和袖状胃切除术等）可使体重长期减轻20%~30%，同时改善甚至缓解一些并发症（如2型糖尿病和NAFLD），从而改善生活质量和延长寿命。不过手术适应证严格，且对专业外科团队要求较高，同时手术治疗需要终身随访，并可能伴随一些不良症状（如减肥后低血糖和慢性营养缺乏等）的发生，因此，还需寻找其他合适的治疗方法。

基于GLP1的药物治疗在过去十年中已经成为治疗肥胖症的安全有效方法。在STEP-5试验中，在无糖尿病但超重（BMI≥27 kg/m²）且至少伴有一种体重相关并发症或肥胖（BMI≥30 kg/m²）的人群中，高剂量司美格鲁肽（semaglutide）在2年内使体重减轻13%。该种程度的体重减轻适用于1级肥胖（BMI 30 kg/m²~35 kg/m²）患者，但不适用于更严重的肥胖患者。此外，semaglutide在治疗NAFLD方面不如最初预期的有效。

一、GLP1/GIP双受体激动剂tirzepatide

Tirzepatide是一种GLP1和GIP双受体激动剂，可作用于胰腺β细胞以增强胰岛素分泌等，常规用法是每周一次。2022年5月，该药经美国FDA批准用于治疗2型糖尿病。

2021年报道的SURPASS试验显示，tirzepatide可有效改善T2DM患者的血糖和减轻体重；在获批用于T2DM治疗的每周1 mg剂量上，tirzepatide优于semaglutide。今年发表了SURMOUNT-1试验结果：相较安慰剂，tirzepatide治疗72周可使体重减轻达20%，不良反应特征与semaglutide治疗相似。

Tirzepatide为临床医生提供了一种替代手术治疗2级肥胖（BMI 35 kg/m²~40 kg/m²）的药物疗法。

二、GLP1/胰高血糖素双受体激动剂

在临床前模型中，GLP1/胰高血糖素双受体激动剂比单独靶向GLP1能更好地减轻体重。胰高血糖素会升高血糖浓度，不过GLP1会平衡这种诱导高血糖的趋势。此外，肝脏中胰高血糖素受体的激活导致脂质氧化和新生脂肪生成抑制，可用于NAFLD的治疗。

GLP1/胰高血糖素双受体激动剂，如cotadutide、SAR425899和NNC9204-1177（或称为NN1177），已被开发用于治疗肥胖、T2DM和NAFLD。

三、GLP1/GIP/胰高血糖素三受体激动剂LY3437943

LY3437943是一种在研三受体激动剂，对GIP和GLP1以及胰高血糖素受体具有强效活性，用于治疗2型糖尿病和肥胖症。LY3437943在体外显示出平衡的GLP1和胰高血糖素受体活性，但具有更高的GIP受体活性。

临床前数据表明，在肥胖和T2DM动物模型中，给予LY3437943可降低体重并能改善血糖水平。胰高血糖素、GLP1和GIP三受体疗法可有效减少食物摄入，并能增加能量消耗，从而可减轻体重。 

此外，在健康受试者中进行的1期研究显示，单次给药后8天，体重迅速减轻3.4 kg，这种治疗效果持续至单次给药后43天。在本试验中，未发生重度或非预期不良事件，包括心动过速或发生葡萄糖耐受不良。单次给药剂量递增研究中记录的不良反应为消化道事件（恶心、呕吐和腹胀），严重程度为轻度至中度。

总的来说，基于GLP1的多受体联合激动剂疗法在治疗肥胖症方面优势显著，不过还需进行更多的研究来评估可能伴有的不良事件等。除了上述的疗法外，临床中还有其他联合激动剂的疗法在开发中，如多特异性肽偶联物或类似物混合物，包括GLP-1受体激动剂司美格鲁肽与长效胰淀素（amylin）类似物cagrilintide的组合疗法等。这类新的开发策略旨在治疗肥胖症，同时也针对特定的并发症和特定的患者亚群。期待未来能有更多可用的疗法开发用于肥胖症的治疗。

来源：医学新视点