研究纳入年龄≥18岁、病理或影像确诊的不可切除HCC（初治或一线靶向治疗后进展/不耐受），允许合并大血管侵犯或腹腔淋巴结转移；肝功能Child-Pugh分级A5~B7。治疗方案为卡瑞利珠单抗200 mg每3周一次+阿帕替尼250 mg每日一次+放疗（50~60 Gy/25~30次，靶区包括全部病灶），系统治疗最多维持2年。主要研究终点为改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估的PFS期；次要研究终点为ORR、OS期和毒副反应等。

研究共入组44例患者，中位年龄57岁，90.9%为巴塞罗那评分（BCLC）C期（晚期），81.8%合并大血管侵犯（门脉主干和/或下腔静脉瘤栓占45.5%），25%有腹腔淋巴结转移。15例（34.1%）既往接受过一线靶向治疗。

按mRECIST和RECIST 1.1标准，最佳ORR均为84.1%；mRECIST的完全缓解（CR）率达52.3%。中位随访32.2个月，中位PFS期为13.8个月，12个月和24个月PFS率分别为59.1%和38.1%。中位OS期尚未达到，12个月和24个月OS率分别为81.2%和70.2%，根据当前数据趋势，预计中位OS期近4年。12个月和24个月局部控制率分别为92.3%和86.3%。

毒副反应方面，≥3级治疗相关不良事件发生率81.8%，主要为血小板减少（36.4%）、高血压（29.5%）和白细胞减少（29.5%）。3级消化道出血4例（9.1%），均见于癌栓累及门静脉一级分支（Vp3）/门静脉主干（Vp4）或下腔静脉瘤栓患者，经对症治疗后恢复。无治疗相关死亡。亚组分析发现大血管瘤栓患者（36例）ORR为83.3%，中位PFS期12.6个月，中位OS期未达到。Vp4/下腔静脉瘤栓患者（20例）的中位OS期为25.9个月，中位PFS期为12.6个月。循环肿瘤DNA（ctDNA）测序显示TP53突变患者CR率显著低于野生型，OS期和PFS期更差。

本研究是国际上首个评估“全病灶放疗+PD-1单抗+小分子TKI”三联模式用于局部晚期不可切除HCC的前瞻性Ⅱ期研究，在高危患者中取得良好的疗效，毒性可控，为这一难治人群提供了新的治疗选择。

研究者说

不可切除HCC人群具有高度异质性，治疗不能“一刀切”。对于局部晚期、合并大血管侵犯，尤其是门脉主干或下腔静脉瘤栓的患者，治疗效果仍不理想。一方面，免疫联合TKI系统治疗的ORR仅约25%；另一方面，这类患者通常肝功能较差、出血风险较高，因此大部分Ⅲ期系统治疗研究将其排除在外。

基于RTOG1112等前期研究，本研究采用精准放疗覆盖全部肝内病灶、癌栓及淋巴结，并联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，探索进一步提高局部晚期HCC疗效的可能，最终取得了显著的疗效提升，中位生存期接近4年。

本研究为局部晚期HCC治疗提供了新的思路和有力证据，并结合现有研究证据，为不可切除HCC构建了分层治疗框架。

对于广泛转移患者，治疗应以免疫联合靶向系统治疗为主；对于中期、无血管侵犯且适合经动脉化疗栓塞术（TACE）的患者，可采用TACE联合免疫与靶向治疗；对于局部晚期、合并大血管瘤栓或淋巴结转移的患者，本研究证实“局部放疗+全身免疫与靶向治疗”三联模式具有独特优势。当然，这一治疗框架仍需要进一步验证。

在追求疗效的同时，本研究也高度重视肝功能保护。放疗计划严格限制肝脏剂量，通过优化放疗技术，在高剂量照射肿瘤的同时，最大程度保护正常肝组织。

研究显示，患者肝功能变化总体可逆、可控。部分患者治疗初期可能出现肝功能波动，但大多数患者可在短期内恢复。伴血管侵犯患者的有效率达83.3%，瘤栓控制与退缩有助于改善肝功能。疾病进展患者中，仍有76%保持Child-Pugh A级肝功能，为后续治疗创造了机会，也为整体接近4年的中位生存期提供了支持。

后续探索聚焦三大方向

首先，积极推动Ⅲ期随机对照研究，进一步验证三联方案的疗效。

其次，推进技术迭代与方案优化。本研究采用常规分割放疗，未来将进一步探索SBRT与靶向、免疫治疗的协同作用。团队已启动另一项Ⅱ期试验（NCT05917431），探索SBRT联合替雷利珠单抗和瑞戈非尼在不可切除或寡转移HCC中的作用。此外，未来也将探索双免疫联合放疗的策略。

最后，深化生物标志物研究。本研究的ctDNA测序显示，TP53突变与较低的CR率以及更差的OS与PFS数据显著相关。未来将从肿瘤微环境、DNA损伤修复通路等层面开展基础与转化研究，进一步探索精准分层治疗。

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北京大学肿瘤医院 供稿

中国医学论坛报社 沈靖茹 整理

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