研究简介

对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，第三代EGFR-TKI是标准的一线治疗方案。然而，获得性耐药不可避免，随后的治疗选择非常有限。虽然含铂双药化疗是当前的治疗标准，但其疗效有限。近期虽有免疫联合化疗或其他双特异性抗体的探索，但在总生存（OS）期获益方面仍存在不确定性。TROP2在EGFR突变NSCLC中高表达，且与EGFR-TKI耐药相关，是极具潜力的治疗靶点。

OptiTROP-Lung04研究是一项在中国66个中心进行的随机、开放标签、Ⅲ期临床试验。纳入标准为EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，且经EGFR-TKI治疗后进展。患者等比例随机分配接受芦康沙妥珠单抗单药治疗或培美曲塞联合铂类（卡铂或顺铂）化疗。主要研究终点为盲态独立审查委员会（BICR）评估的无进展生存（PFS）期；关键次要研究终点为OS期。

共有376例患者参与随机分组，每组188例。基线特征在两组间平衡，绝大多数患者（94.7%）既往接受过第三代EGFR-TKI治疗。经过中位18.9个月的随访，芦康沙妥珠单抗组的中位PFS期显著优于化疗组，分别为8.3个月 对4.3个月[风险比 （HR）=0.49; 95%可信区间 （CI）, 0.39~0.62; P<0.0001]。芦康沙妥珠单抗组的12个月PFS率为32.3%，而化疗组仅为7.9%。OS期方面，芦康沙妥珠单抗组显著长于化疗组（HR=0.60; 95% CI, 0.44~0.82; P=0.001），两组18个月OS率分别为65.8%和48.0%。芦康沙妥珠单抗组的客观缓解率（ORR）为60.6%，显著高于化疗组的43.1%。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）在芦康沙妥珠单抗组发生率为58.0%，化疗组为53.8%。芦康沙妥珠单抗组最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（39.9%）。口腔炎在芦康沙妥珠单抗组发生率较高（64.4%），但主要为轻度，3级口腔炎仅占4.8%。

在既往经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者中，与含铂化疗相比，芦康沙妥珠单抗显著改善了PFS期和OS期。

编委点评

在肺癌精准治疗的征途中，EGFR-TKI耐药后的治疗一直是困扰全球临床医生的棘手难题。随着Ⅲ期临床试验OptiTROP-Lung04研究成果在NEJM的发表，这一困局终于迎来了突破性的转机。这不仅是团队围绕芦康沙妥珠单抗开展的系列临床研究成果第4次登上国际学术知名期刊，更是中国学者在肺癌靶向耐药领域从“跟跑”迈向“领跑”的标志性事件。

OptiTROP-Lung04研究最核心的临床价值在于，它是全球首个证实TROP2 ADC单药在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者中，能同时带来PFS期与OS期双重显著获益的Ⅲ期随机对照研究。

在主要研究终点PFS数据方面，芦康沙妥珠单抗展现了压倒性的优势。数据显示，芦康沙妥珠单抗将患者的疾病进展或死亡风险降低了51%（HR=0.49），中位PFS期从化疗组的4.3个月大幅延长至8.3个月。这一结果意味着，对于标准治疗失败的患者，使用该药物可以将病情控制的时间延长近一倍，这在二线及后线治疗中是罕见的获益幅度。

既往针对该人群的探索，包括免疫联合化疗或其他双特异性抗体研究，往往在改善PFS数据的同时，难以转化为确切的OS期延长。而在本研究中，截至数据分析时，芦康沙妥珠单抗组中位总生存期尚未达到，化疗组为17.4个月（HR=0.60，95% CI，0.44~0.82，双侧P=0.001），死亡风险显著降低40%。化疗组近20%患者进展后接受了ADC治疗，在校正后续治疗影响后，芦康沙妥珠单抗组仍显著改善总生存期获益（HR=0.56，95% CI，0.41~0.77），死亡风险降低44%，再次充分证实了该药物的生存获益优势。

此外，芦康沙妥珠单抗组的ORR高达60.6%，显著高于化疗组的43.1%；中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，较化疗组的4.2个月延长约4个月，体现出更持久的抗肿瘤活性。

TROP2 ADC在肺癌领域的研发之路并非一帆风顺。此前，两款国外研发的同类药物在非选择性NSCLC人群的Ⅲ期注册研究中均折戟沉沙，未能达到主要研究终点。为何芦康沙妥珠单抗能在中国患者中取得成功？这背后离不开团队卓越的转化医学洞察。

团队在早期的临床研究数据挖掘中敏锐地发现，EGFR突变耐药人群从TROP2 ADC治疗中的获益显著优于野生型人群。为了验证这一临床现象，团队进一步开展了深入的机制探索，最终证实，EGFR突变本身能够显著增强芦康沙妥珠单抗的细胞内吞作用，进而提升抗肿瘤活性。这一发现具有里程碑意义，为TROP2 ADC在肺癌治疗领域的后续开发指明了方向。此后，针对EGFR突变耐药人群的多项注册临床研究相继启动。随着相关研究的积极结果，芦康沙妥珠单抗成功成为全球首个获批肺癌适应证的TROP2 ADC。从精准锁定优势人群到推动药物成功获批，中国研究者不仅打破了全球肺癌研发的僵局，更以“中国智慧”为标杆，正引领全部肺癌研发迈向精准化新方向。

OptiTROP-Lung04研究的成功，不仅是一项学术成就，更带来了实实在在的临床改变。基于该研究的优异结果，国家药品监督管理局（NMPA）已于2025年9月批准芦康沙妥珠单抗用于治疗EGFR-TKI进展的EGFR突变阳性NSCLC患者，成为该人群二线治疗的全新标准方案。同时也标志着中国患者将率先享受这一全球领先的治疗成果。

该研究由中国研究者牵头，采用中国自主研发抗肿瘤创新药，且全程在中国开展完成，是名副其实的肺癌靶向耐药治疗的“中国方案”。目前，这一方案正在走向世界，研究结果在2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会主席论坛上的口头报告以及在NEJM的发表，均彰显了国际学术界的高度认可。

展望未来，团队将继续探索。针对一线EGFR突变NSCLC患者的OptiTROP-Lung07研究正在进行中，旨在评估芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼对比奥希替尼单药的疗效。立足中国肺癌患者临床特征和治疗需求，探索从“克服耐药”到“延缓耐药”的新路径，为全球肺癌患者提供更坚实的“中国答案”。

中山大学肿瘤防治中心 张力 审阅

中国医学论坛报社 胡岳 整理

END