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徐运：缺血性卒中个体化抗血小板治疗及评估丨CSA&TISC2022

2022-08-28作者：论坛报沐雨资讯

脑血管病原创

缺血性卒中患者的抗血小板治疗具有个体差异性：5%~45%的患者服用阿司匹林无效，4%~30%的患者服用氯吡格雷无效。出血事件是抗血小板药物重要的不良事件。

因此，如何个体化选择合适的抗血小板药物对提高一级、二级预防、急性期治疗有效性和安全性具有重要意义。

徐运教授在报告中指出，判断抗血小板药物在患者中的有效性和安全性主要从以下两个方面进行：第一是药物基因组学，第二则是血小板聚集功能。

药物基因组学

药物基因检测主要包括CYP2C19基因检测、PRAR基因检测。

药物基因组学表明，基因的多态性是影响氯吡格雷疗效的最重要内源性因素。

抗血小板药物抵抗的概念

临床抵抗：临床表现为服用阿司匹林或氯吡格雷等血小板药物的情况下仍然发生了心脑血管病事件。

生化抵抗：体外试验发现服用阿司匹林或氯吡格雷等药物后不能引起血小板功能试验的改变。

2010年5月，美国FDA宣布用氯吡格雷的时候应考虑个体化，推荐检测CYP2C19基因型，协助临床医生选择药物及调整剂量。

CYP2C19基因检测

代谢速度	基因型
超快代谢型	1/17 17/17
快速代谢型	1/1
中速代谢型	1/2 1/2
慢代谢型	2/2 3/3 2/3

徐运教授指出，超快代谢型或快速代谢型氯吡格雷治疗效果较好，但是出血风险也较大。而中、慢代谢型疗效较差。

徐运教授团队曾对CYP2C19基因型影响氯吡格雷的疗效进行了研究，研究结果表明CYP2C19 2* 或 3*基因型的患者，支架后卒中复发事件增多。

不仅氯吡格雷抵抗与基因型有关，而且国内的研究还发现，PEAR rs12041331与阿司匹林抵抗有关。

血小板聚集功能

血小板聚集功能的检测方法包括血小板聚集试验（LTA）光比浊、血小板抑制率-血栓弹力窗（TEG）、血小板闭合试验（PFA）。

血小板聚集试验（LTA）光比浊法

诱导剂的选择非常关键！必须根据不同药物的聚集率/抑制率选择不同的诱导剂。

诱导剂的选择

阿司匹林诱导剂-花生四烯酸（arachidonic acid，AA）

氯吡格雷诱导剂-二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）

血小板抑制率-血栓弹力圈（TEG）

注意：血小板抑制率和氯吡格雷的参考范围应在50%~90%，大于90%出血风险也会增加。

血小板闭合试验（PFA）

三种方法的比较

总之，三种方法总体上对阿司匹林更敏感，而对氯吡格雷的区分作用不佳。血栓弹力图无法准确判断氯吡格雷的疗效，另两种方法敏感度好于血栓弹力图法。

上述问题的出现可能由于氯吡格雷抵抗现象发生率高于阿司匹林，或是ADP途径在血小板激活过程中更易受其他路径的影响，以及检测方法自身也存在局限性。

抗血小板药物个体化应用案例

病例1

女性，63岁，急性腔隙性脑梗死患者，2年内发生3次小卒中，长期双抗治疗。

阿司匹林
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	AA 7%	＜50%
血小板抑制率血栓弹力圈 TEG	AA ＜50%	＞50%
血小板闭合试验	EPI 136s	＞193s

氯吡格雷
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	ADP 91%	＜60%
血小板抑制率血栓弹力圈 TEG	ADP ＜50%	＞50%
血小板闭合试验	P2Y 108s	＞141s
CYP2C19基因	慢代谢型

以上结果表明，该患者对阿司匹林和氯吡格雷均抵抗，因此改用西洛他唑100 mg bid，随访2年多尚无卒中发作。

病例2

男性，52岁，3个月内3次急性脑梗死。

服用阿司匹林100 mg联合氯吡格雷75 mg，转入我院。稳定后行颈内动脉支架术，继续双联抗血小板治疗。术后1周内再发脑梗死。DSA示右侧颈内动脉C6段支架内急性血栓形成，行取栓术后给予阿司匹林300 mg联合氯吡格雷75 mg双联抗血小板治疗。

氯吡格雷
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	ADP 80%	＜60%
血小板抑制率血栓弹力圈TEG	ADP 23.8%	＞50%
血小板闭合试验	P2Y 65s	＞141s
CYP2C19基因	1/2（中代谢型）

阿司匹林
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	AA 16%	＜50%
血小板抑制率血栓弹力圈TEG	AA 68.8%	＞50%
血小板闭合试验	EPI 148s	＞193s

判断患者为氯吡格雷抵抗，更换为阿司匹林100 mg联合西洛他唑100 mg bid。

随访2年多，未再出现复发。

病例3

女性，48岁，反复TIA3周。

阿司匹林100 mg + 氯吡格雷75 mg 双抗治疗3周后转我院4天，突发脑干出血，死亡。入院后发现左上臂有一皮下斑。

阿司匹林
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	AA 47%	＜50%
血小板抑制率血栓弹力圈TEG	AA 95%	＞50%

氯吡格雷
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	ADP 43%	＜60%
血小板抑制率血栓弹力圈TEG	ADP 98%	＞50%
血小板闭合试验	/	＞141s
CYP2C19基因	快代谢型

由于该患者并没有动脉瘤以及其他的出血风险，所以可以认为他对阿司匹林和氯吡格雷均过于敏感。

病例4

女，82岁，急性脑梗死入院，有高血压病史。

服用阿司匹林100 mg，1天后血尿。

阿司匹林
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	AA 22%	＜50%
血小板抑制率血栓弹力圈TEG	AA 96.7%	＞50%
血小板闭合试验	/	＞193s

停用阿司匹林后无血尿，改用氯吡格雷75 mg，再次血尿伴下肢血栓形成。

氯吡格雷
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	ADP 44%	＜60%
血小板抑制率血栓弹力圈TEG	ADP 93.9%	＞50%
血小板闭合试验	/	＞141s
CYP2C19基因	快代谢型

将氯吡格雷减量50 mg 3天，仍有血尿。

氯吡格雷
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	ADP 43%	＜60%
血小板抑制率血栓弹力圈TEG	ADP 93.9%	＞50%

改用氯吡格雷25 mg，2天后尿常规正常。

氯吡格雷
试验	结果	正常值
血小板聚集试验（比浊法）LTA	ADP 41%	＜60%
血小板抑制率血栓弹力圈TEG	ADP 75%	＞50%

已随访2年余，患者未见任何出血情况，也无卒中发生、下肢血栓改善、血小板功能处于正常范围。

徐运教授指出，以上检测方法可以帮助判断阿司匹林和氯吡格雷是否有抵抗、有助于调整剂量以及判断药物安全性。

小结

徐运教授总结指出，CYP2C19 *2 *3 基因型可以影响氯吡格雷的疗效，该基因型的患者急性卒中的预后、支架再狭窄、卒中复发率高。研究还发现，PEAR1 rs12041331与阿司匹林抵抗有关。因此，联合基因+血小板功能检测，可以帮助制定个体化抗血小板的治疗方案，提高抗血小板治疗的有效性和安全性。

中国医学论坛报焦桐根据徐运教授报告整理

知情同意书

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