复旦大学附属中山医院刘天舒团队

报道WEE1抑制剂

如何精准靶向ARID1A/TP53共突变结直肠癌

2025年11月30日，复旦大学附属中山医院肿瘤内科刘天舒教授团队在Advanced Science期刊（影响因子14.1分）发表题为“Targeting WEE1 in ARID1A/TP53 Concurrent Mutant Colorectal Cancer by Exploiting R-Loop Accumulation and DNA Repair Deficiencies”的研究论文，系统揭示了WEE1小分子抑制剂在ARID1A/TP53共突变型结直肠癌中的精准杀伤作用，为晚期结直肠癌提供了全新的治疗手段。

近年来，随着下一代测序技术（NGS）的普及，越来越多癌症“幕后推手”被精准锁定。基于这些驱动基因的发现，一批靶向药物迅速走向临床，让晚期结直肠癌患者拥有了更多治疗选择。

但目前绝大多数靶向药，瞄准的都是“致癌基因”——那些一旦被激活就会踩下肿瘤油门的分子，比如KRAS、BRAF等基因。真正棘手的是另一类基因：抑癌基因。它们本来像刹车一样维持细胞稳定，一旦失效，却很难被药物重新激活。

因此，如何为抑癌基因突变患者找到有效药物，一直是晚期转移性结直肠癌精准治疗中的巨大空白。

（图1：结直肠癌主要治疗靶点及其突变率）

研究团队把目光投向了SWI/SNF染色质重塑复合体家族。这是一组负责调控基因表达的“分子工程师”，依靠ATP能量改变染色质结构，从而决定哪些基因被打开、哪些被关闭。

其中的明星成员ARID1A，是多种癌症中最常发生突变的基因之一。根据TCGA和MSKCC数据库统计，大约9-11%的结直肠癌患者携带ARID1A突变，而且多数属于“截断突变”——直接让蛋白失去功能。换句话说，在这些肿瘤里，ARID1A这道重要的安全闸门已经彻底坏掉。研究表明，ARID1A基因的功能与抑制细胞发生DNA损伤密切相关。

遗憾的是，截至目前，还没有任何获批药物专门针对ARID1A突变肿瘤。正因如此，研究人员决定从这里破局。

研究人员用大数据筛选药物时，意外发现了一件有趣的事：携带ARID1A突变的结直肠癌细胞，似乎对一种叫WEE1抑制剂的药非常敏感。WEE1在细胞里相当于分裂前的“安检员”，负责确认一切正常后才放行，而WEE1抑制剂的作用，就是直接撤掉这道安检，让细胞在没准备好的情况下被迫分裂。

但很快研究者发现，光是ARID1A坏掉还不够。只要TP53功能还在，癌细胞依然能“踩住刹车”，躲过这一劫。真正的翻车发生在ARID1A和TP53同时失效时。这时候的癌细胞，就像一辆高速狂飙却没有刹车的车——内部已经一团乱麻，DNA修复异常、复制压力巨大，再加上WEE1被抑制，最后一道安全防线也被拆除，细胞只能带着满身“伤口”硬着头皮分裂，最终直接崩溃。小鼠实验清楚地看到了这一幕：ARID1A缺失加TP53突变的肿瘤，在WEE1抑制剂用药后明显减慢生长。

在机制研究之外，WEE1抑制剂的潜在临床价值也开始显现。在一项Ⅱ期临床研究中，一名多线治疗失败、携带ARID1A/TP53双突变的晚期结直肠癌患者接受了新型WEE1抑制剂SC0191联合贝伐珠单抗治疗。治疗后，该患者肿瘤标志物CEA由超过1000 ng/mL下降至285 ng/mL，CT评估显示多发肝转移灶持续缩小，最大病灶退缩27.1%。不过需要强调的是，目前观察到的疗效主要来自个案层面的初步信号，整体患者数量仍然有限。这些结果更多提示该治疗策略在双突变亚型中具有潜在活性，其真实临床获益仍有待后续更大规模、前瞻性研究进一步确认。

（图2：WEE1抑制剂在ARID1A/TP53共突变肠癌患者中的临床疗效）

这项研究传递了一个非常重要的信号：抑癌基因变异虽然难以补救，但它们失效后留下的致命弱点，反而可以被精准利用。与其试图修复坏掉的刹车，不如干脆拆掉最后的安全装置，让癌细胞在失控分裂中自我毁灭。对于一部分原本几乎没有靶向选择的晚期结直肠癌患者来说，这可能意味着一扇新的治疗之门正在被推开。

刘天舒 教授

最后通讯作者

肿瘤内科  主任

肿瘤预防与筛查部  主任

肿瘤早期研究病房  主任

上海市肿瘤化疗质量控制中心  主任

中华医学会临床流行病学与循证医学分会  副主任委员

中华医学会肿瘤学分会  委员

中国医师协会肿瘤学分会  常委

上海市医学会临床流行病学与循证医学专科  前任委员

上海市医学会肿瘤内科分会  副主委

上海市医师协会肿瘤学分会  委员兼秘书

彭轲 住院医师

共同通讯作者

复旦大学/哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所联合培养博士

复旦大学附属中山医院  肿瘤内科  住院医师/助理研究员

刘青 博士、主治医师

共同通讯作者

复旦大学附属中山医院  肿瘤内科医师

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会第二届委员会  委员

澳大利亚新南威尔士大学肿瘤学  博士毕业

以第一作者身份发表SCI十余篇包括Clinical Cancer Research，European Journal of Cancer等杂志

国际胃肠道遗传学肿瘤大会上作口头汇报

国家自然科学基金青年项目  负责人

张驰 博士生

第一作者

复旦大学附属中山医院  肿瘤内科  

2025级科研型博士生

朱妍静 博士生

共同第一作者

复旦大学附属中山医院  肿瘤内科  

2023级科研型博士生

艾罗燕 副研究员

共同第一作者

复旦大学附属中山医院，肿瘤内科医师

在Gut, Innovation, NC, JITC，IJC等杂志发表 SCI 多篇

主持国家自然科学基金项目2项

入选“上海市青年科技启明星”“上海市东方英才”

获第6届CSCO“35 under 35”“优秀青年肿瘤医生”称号

中国抗癌协会食管癌专委会  委员

上海市药学会药物治疗专业委员会青委会  委员

来源：中山肿瘤内科