非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见慢性肝病之一，其全球患病率约25%，从非洲13.5%到中东31.8%不等，亚洲人群患病率27.4%[1]。NAFLD是指除过量饮酒或其他慢性肝病外，经影像学或肝组织病理证实的肝细胞脂肪变性超过5%的临床综合征，包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、相关肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌[2]。NAFLD不仅引起肝脏相关并发症，其晚期纤维化与肝脏相关死亡率升高相关，增加患者肝细胞癌发病和死亡风险，而且具有全身性影响，与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病及某些类型肝外恶性肿瘤有关[3]，因此对NAFLD患者进展评估十分重要。目前NAFLD诊断的金标准是肝组织活检，但由于有创、价格高昂、患者接受性差、抽样误差、可靠性差等缺点，其临床应用受到限制。无创诊断技术和方法是NAFLD的研究热点，其中基于超声和磁共振的弹性成像技术利用肝纤维化的物理特性，通过使用超声或磁共振的方式测量剪切波的传播速度来测量肝脏硬度值(LSM)，从而对肝纤维化程度进行评估，是目前NAFLD肝纤维化无创诊断和评估较为可靠的方法。

1.1   对NAFLD肝纤维化的诊断效能

振动控制瞬时弹性成像(vibration controlled transient elastography，VCTE)通过测量剪切波穿过肝脏的速度得出LSM，LSM可作为肝纤维化指标，与此同时测量穿过肝脏超声信号的衰减，即受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)来评估肝脏脂肪变性[4]。

Eddowes等[5]采用VCTE(FibroScan)对450例疑似NAFLD患者进行前瞻性研究，其中383例经肝组织活检证实为NAFLD，结果显示≥F2、≥F3、F4时LSM临界值分别为8.2 kPa、9.7 kPa、13.6 kPa，AUC依次为0.77、0.80、0.89；LSM临界值为13.6 kPa时，诊断F4期的敏感度为0.85，特异度为0.79，表明VCTE评估肝硬化(F4期)具有较好的效能，该研究为LSM对肝纤维化分级提供了较全面的临界值。一项美国人群的前瞻性研究[4]中，LSM识别进展期纤维化和肝硬化患者AUC分别为0.83和0.93，在固定敏感度时，LSM临界值6.5 kPa可以排除进展期肝纤维化，阴性预测值为0.91，LSM临界值12.1 kPa可以排除肝硬化，阴性预测值为0.99；在固定特异度时，LSM确定进展期纤维化的临界值为12.1 kPa，阳性预测值为0.71；确定肝硬化的临界值为14.9 kPa，阳性预测值为0.41，表明VCTE可以区分进展期纤维化与轻度纤维化(≤F2)。

以往无创诊断技术评估NAFLD肝纤维化预后的相关研究缺少与肝组织活检的直接对比，Boursier等[6]评估FIB-4、VCTE与肝组织活检相比对肝脏相关并发症预测的准确性，肝活检和VCTE一致性指数无显著性差异(0.932 vs 0.881，P=0.164)，显著高于FIB-4(0.775)，表明TE可以对肝脏相关并发症风险分层，且与肝组织活检具有相似的预后准确性，提示了在NAFLD患者治疗中，TE等无创方法代替肝组织活检的可能性。

1.2   影响因素

BMI是造成TE检查失败或不可靠结果的主要因素之一。XL探头的出现克服了肥胖导致皮肤到肝包膜距离增加的影响，降低了NAFLD患者TE检测失败率，提高了结果的可靠性[7]。一项VCTE诊断效能的研究[5]表明，在TE配备自动探头选择工具，即自主根据受检者皮肤到肝包膜距离推荐探头型号的情况下，探头型号不影响LSM结果。NAFLD晚期纤维化诊断时，非肥胖组(BMI＜30 kg/m2) 的TE诊断准确度比肥胖组(BMI≥30 kg/m2)更好(AUC：0.902 vs 0.786，P＜0.001)，即肥胖对TE诊断效能有影响，可能是因为使用M探头而非XL探头[8]。关于最新型号VCTE的一项研究[9]提示当检测根据受检者BMI调整M或XL探头时，临床医师可使用同一LSM临界值，受试者BMI≥30 kg/m2时更推荐使用XL探头。

Petta等[8]研究提示LSM-VCTE对晚期纤维化的诊断准确度在ALT≤100 IU受试者中比在ALT＞100 IU受试者中更准确(AUC：0.877 vs 0.811，P=0.04)，表明ALT可能影响LSM。尽管在慢性肝脏疾病中肝脏炎症会影响LSM，但在LSM诊断NAFLD的一个回归模型中小叶炎症和LSM不相关，可能是因为NAFLD中的肝脏炎症比病毒性肝炎中的炎症程度轻[4]。一项关于NAFLD晚期纤维化无创诊断的荟萃分析[10]表明VCTE诊断效能受2型糖尿病及年龄的影响，诊断晚期纤维化时，LSM非糖尿病组中诊断效能较高(AUC=0.87)；诊断肝硬化时，LSM在年轻组(＜43岁)诊断效能更好(AUC=0.97)。

此外，TE检查操作受患者呼吸运动、检测前进食、肋间隙狭窄及大量腹水等因素限制而导致检测失败，失败率6.7%~27.0%[11]。总之，TE检查的操作需要按标准化方案进行，把影响因素考虑在内合理解读结果。

MRE的基本原理是利用磁共振技术检测人体内组织在外力作用下发生的质点位移，并通过运动敏感梯度获取相位图，处理后继而获得弹力图；弹性硬度是肝组织的固有物理特性，MRE通过测量肝组织的弹性硬度，反映肝组织的弹性力学特征以评估NAFLD相关肝纤维化。

一项回顾性横断面研究[12]表明MRE诊断进展期肝纤维化是准确的，可用于NAFLD患者的无创诊断，2D-MRE诊断进展期肝纤维化和肝硬化的临界值分别是3.64 kPa和4.67 kPa，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为81.8%和70.0%、89.5%和92.5%、64.3%和46.7%、95.5%和97.1%。肝纤维化在肝脏中分布不均，2D-MRE后处理分析时选择肝脏最大横截面4层图像进行分析，3D-MRE则进行全肝扫描，可以全面地分析整个肝脏弹性硬度变化；多频率3D-MRE可以识别早期NASH和疾病活动[13]。

然而关于MRE检测的肝脏硬度增加与NAFLD纤维化进展之间的纵向联系数据有限。一项基于SelonsertibⅡ期试验人群数据的纵向研究[14]表明MRE显示的LSM降低预示着肝纤维化及NAS评分的改善，AUC分别为0.62和0.66。Ajmera等[15]在102例患者中研究了MRE与肝组织学纵向变化之间的关系，平均随访时间1.4年，MRE检测的肝脏硬度的增加与肝纤维化进展有关，而与年龄、性别、BMI无关。该研究表明肝脏硬度增加15%可能有助于在早期肝纤维化患者中识别出可能发展为晚期纤维化的高危人群。

尽管在NASH评估中有较高的准确性，MRE也有局限性。首先，MRE高昂的费用和较低的普及性限制了临床实践中的应用。其次，受检者方面，因体内有金属植入物或过度肥胖而无法使用MRI扫描仪的患者或幽闭恐惧症患者不宜选用MRE检查[16]。此外MRE检查有一定的失败率，使用2D-GRE序列的失败率为5.6%，主要归因于2D-GRE序列对铁沉积的敏感度[16]。

与TE相比，MRE不易受BMI或脂肪变性的影响，具有良好的重复性及高成功率[16]等。一项以肝组织活检为NAFLD金标准的回顾性横断面研究[17]发现MRE和TE诊断肝纤维化(≥F1)时的AUC分别为0.82和0.67，表明MRE在诊断肝纤维化阶段方面比TE更准确。一项直接比较超声弹性成像和MRE的研究[18]中，MRE评估纤维化级别为F0、F1、F2、F3、F4时LSM平均值为2.19 kPa、2.80 kPa、3.53 kPa、4.78 kPa、6.44 kPa，相对应VCTE检测值为4.11 kPa、6.95 kPa、8.14 kPa、13.8 kPa、19.5 kPa，该研究显示MRE和TE在≤F3时诊断效能无显著区别，但当≥F4时，MRE-LSM临界值为4.62 kPa，敏感度为95.2%，特异度为75.0%，TE-LSM临界值为12.4 kPa，敏感度为90.2%，特异度为74.6%，表明在诊断肝硬化时，MRE优于TE(P=0.039)。

尽管MRE在评估肝纤维化阶段方面的准确性高于TE，但MRE和TE各有其作用，需要成本效益分析来确定NAFLD相关肝纤维化诊断的最佳筛查方法。一项使用6个独立前瞻性队列(5个来自欧洲，1个来自亚洲)的个体患者数据进行的成本效益分析研究[19]结果表明，对欧洲和亚洲人群来说，在初级医疗时使用TE筛查NAFLD相关肝纤维化是具有成本效益甚至可以减少成本的措施。TE可能适用于常规临床检查中对低风险人群广泛筛查，而MRE由于其价格昂贵可应用于准确度和精确度要求更高的临床试验评估。

AI是关于创建计算机程序来执行需要人类智能才可完成的任务的理论，而机器学习(machine learning, ML)是AI的子类，可用于构建算法和预测模型以高效发现大型数据集内的模式，并通过经验改进执行任务能力；深度学习是ML的一种，它使用人工神经网络进行特征学习，构建可应用于大量数据的算法[20]。随着AI的发展，其在NAFLD和纤维化的检测和预测方面的应用越来越多，使用不同数据类型可以构建不同的AI模型。

关于纤维化的AI模型可基于电子病历、组织学、临床和实验室参数及影像学数据。使用电子病历数据库可以构建4种ML模型，来识别人群中的NASH患者，敏感度较现有无创诊断技术相比有所提高，AUC为83%~88%[20]。基于组织学参数的AI自动化工具可通过检测胶原蛋白的占比面积及结构模式量化肝纤维化，评估桥接纤维化和肝硬化的准确度高于90%[21]。qFIBs是通过机器学习建立的基于二次谐波/双光子荧光成像(SHG/TPEF)的自动病理评分体系，可以较好地量化NASH的组织学特征即肝纤维化(AUC：0.87~0.95)、小叶炎症(AUC：0.82~0.84)、气球样变(AUC：0.81~0.84)和脂肪变性(AUC：0.94~0.99)[22]。机器学习算法使用回顾性队列实验室及临床数据可以识别进展期肝纤维化和肝硬化患者，该算法优于APRI、FIB-4评分和NFS评分，与TE相比AUC为0.773和0.826，仅稍低于TE，但TE费用更高[23]。对于图像数据，如超声、CT、MRI等，深度学习利用卷积神经网络提高图像分类、检测及分割的精度，进而提高了肝纤维化等级评估的准确性。

NAFLD的无创诊断方法不断发展，TE和MRE在NAFLD相关肝纤维化评估方面具有不同的优势和应用场景。TE通过测量LSM和CAP来评估肝纤维化和肝脂肪变性，具有较好的诊断效能；MRE相较于TE能更准确诊断肝纤维化等级，且失败率较低。未来研究中可进一步探索联合应用无创诊断方法和其他诊断标志物或结合AI技术以提高诊断效能。