束永前 教授

江苏省人民医院

江苏省人民医院肿瘤中心、肿瘤科、老年肿瘤科主任

二级教授、主任医师、博士后合作导师

南京医科大学附属逸夫医院肿瘤科主任

南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心科主任

苏州市立医院肿瘤中心主任

中华医学会肺癌学院副院长

南京医科大学转化研究院副院长

中国医师协会外科医师分会MDT结肠癌内科副主委

csco理事、csco肿瘤心脏病学、光动力专家委员会副主委

中国生物治疗学专业委员会副主委

csco非小细胞胃癌/食管癌/临床研究专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗/胃癌/肿瘤营养专业委员会常委

免疫治疗、新型靶向治疗和其他新技术的研发进一步丰富了NSCLC精准诊疗的内涵，同时也大力改善了NSCLC患者的生存。驱动基因阴性患者可选择的治疗范围有限，免疫治疗联合化疗是驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC一线治疗的标准方案，但仍有部分患者无法从中获益，对于这部分患者，亟需寻找其他有效的治疗方案来提高患者的临床获益。

抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICIs）是肿瘤领域研究的热点。基础研究显示，肿瘤新生血管的结构和功能异常，多方面促使免疫逃逸。抗血管联合免疫治疗具有协同作用，联合治疗通过降低多个免疫检查点的表达、增加抗/促肿瘤免疫细胞的比例、使肿瘤血管正常化来缓解缺氧，从而激活免疫应答，降低抑制性免疫信号传导^[5]。在不同肿瘤领域的多项临床研究也证实了这一联合治疗方案的有效性，IMpower150研究是靶免联合的经典案例， PD-L1单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗一线治疗nsq-NSCLC取得满意结果^[6]，为抗血管生成联合免疫在NSCLC治疗中的探索开启新篇章。

呋喹替尼是我国自主研发的小分子TKI类抗血管生成药物，可高度选择性抑制VEGFR-1/2/3。呋喹替尼联合ICI或能发挥协同抗肿瘤效果，一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果表明^[7]，呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期实体瘤患者中耐受性良好，并且显示出可期待的疗效，具有一定的应用前景。基于呋喹替尼在nsq-NSCLC的前期研究基础^[8-9]，为进一步探索呋喹替尼联合ICI在晚期nsq-NSCLC治疗中的价值，束永前教授团队开展了此项研究。

根据这项研究的结果，疗效可评估的20例患者多数都达到了PR（80%），ORR达80%，DCR达100%，而该研究中入组患者分期较晚（Ⅳ期96.2%）、远处转移比例较高（骨转移46.2%，脑转移26.9%，肝转移19.2%）。同时，研究还分析了PD-L1表达与基线SLD情况与结局的关系，PD-L1 TPS≥1%患者和基线SLD＞中位SLD患者的ORR分别为91.7%和100%，这一结果对于呋喹替尼联合信迪利单抗未来的探索提供了更多参考。此外，在该研究中的6名脑转移患者也均实现了PR，证实对于脑转移患者，呋喹替尼联合信迪利单抗也具有不俗的疗效。

安全性方面，在传统治疗方案中加入靶向治疗和免疫治疗，并未显著增加不良事件。联合治疗方案最常见的TEAEs为中性粒细胞计数减少、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高和高甘油三酯血症，呋喹替尼+信迪利单抗+化疗的联合并未明显增加毒副反应，并且这些TEAEs都是临床中常见的AE，通常较易管理，并且在医生指导下的对症治疗后能够得到控制。呋喹替尼的安全性在前期的多项随机对照研究中已经被验证，FRESCO-2研究的健康相关生活质量（HRQoL）分析结果对呋喹替尼的安全性进行了全面的分析^[10]，这也提示呋喹替尼或有助于提升患者的综合获益。

目前NSCLC治疗已经进入了崭新的阶段，靶向治疗与免疫治疗丰富了医患的选择，但与此同时也对诊疗工作提出了更高的要求，个体化、精准化成为提高NSCLC患者生存的关键。驱动基因阴性NSCLC仍有许多临床需求未得到满足，“免疫+”联合治疗策略点亮了前行的道路。本研究应用呋喹替尼联合信迪利单抗和含铂双药化疗，为晚期EGFR/ALK阴性nsq-NSCLC患者提供了新的治疗思路，有望成为一线治疗的新选择。未来，期待开展更大规模的临床研究，来为这一联合方案提供更为可靠的循证医学证据。

呋喹替尼的研发与上市，展现了我国在医药研发上的创新实力，不仅为中国肿瘤患者提供了更多的治疗选择，同时也布局全球，有望挽救更多生命。今年5月，FDA受理了呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请，并予以优先审评。这意味着中国自主研发的创新药真正“走出去”，参与到全球竞争之中。与此同时，呋喹替尼也在积极探索前线用药、联合用药和新适用人群，致力于惠及更广大的实体瘤患者。期待未来有更多本土制药企业与国内学者开展密切合作，探索属于中国自己的NSCLC治疗新方案，也向国际展现来自中国的创新智慧。

[1] Guosheng Yuan, et al. OncoTargets and Therapy 2020:13 12683–12693.

[2] Jieqiong Liu, et al. J Immunother Cancer 2020;8:e000696.

[3] Joyce F. Liu, et al. JAMA Oncology, 2019.3343.

[4] 2022 ESMO IO, Abstract 145.

[5] Apte RS, et al. Cell (2019) 176(6):1248–64.

[6] Socinski MA, et al. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(11): 1909-1924.

[7] Guo Y, et al. Eur J Cancer. 2023 Mar;181:26-37.

[8] Lu S, et al. J Clin Oncol，2018，36(12):1207-1217.

[9] Lu S，et al. Lung Cancer，2020，146:252-262.

[10] Alberto F. Sobrero, et al: ASCO GI 2023. Poster Session 67.

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