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2022 年国际肺癌研究学会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于8月6日至9日在奥地利维也纳隆重举办。作为肺癌领域的年度盛典，大会吸引全球众多专业人士参加，共同探究肺癌和其他胸部恶性肿瘤诊治研究前沿进展。
此次WCLC大会中，同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授主要针对室内空气污染、遗传易感性与无吸烟史肺癌（Lung cancer in never smokers，LCINS），尤其是亚洲女性LCINS作专题演讲。题目为”Indoor Air Pollution, Genetic Susceptibility, and Lung Cancer among Women in Asia Without a Smoking History”。本报特整理演讲精粹，以飨读者。
吸烟是导致肺癌发生的重要危险因素之一，而实际上有相当一部分肺癌患者并没有吸烟史，其中亚洲女性LCINS的发病率高于西方人群，部分原因是暴露于环境中的烟草烟雾以及烹饪燃料的燃烧产物、烹饪油烟等家庭空气污染（HAP）。
最新全球统计数据统计报告提示，亚洲已成为肺癌发病率和死亡率最高的地区。此报告重点关注了亚洲非吸烟女性罹患肺癌与室内空气污染及遗传易感性的相关性。
研究统计约17%的成年人因长期暴露于使用煤油、木材或煤炭等固体燃料烹调所造成的HAP致癌物中而罹患肺癌，并最终走向死亡结局。大部分家庭中的食物准备工作是由妇女完成，这就增加了女性群体的患癌风险。
在亚洲主要依赖污染燃料进行烹饪的人口比例并不低，中国也有25%~50%的人口在使用不健康的烹饪方式。
一项纳入323794名中国从不吸烟者的前瞻性队列研究初步探讨了固体燃料、二手烟和肺癌死亡率的相关性，结果显示，长期暴露于HAP的人群，其肺癌死亡风险升高更为明显。
值得欣慰的是，从世界卫生组织统计的数据来看，近几年全球使用清洁燃料比例上升（图1），其中东南亚地区较为显著，该区域农村地区清洁能源使用覆盖率增加了7倍，城市地区也增加了1倍。
图1 全球使用清洁燃料比例上升
LCINS中最常见的病理类型为肺腺癌 (LUAD)，在无吸烟史的LUAD患者中，TMB值更低，驱动改变更为频繁。
就基因突变特征的遗传差异而言，一项来自中国的研究表明突变特征3（MS3）是从不吸烟者LUAD的主导特征。这一比例是TCGA患者的两倍多，表明MS3主要存在于中国患者。
此外，EGFR突变主要发生在MS3显性非小细胞肺癌患者中，这可能是中国患者与西方国家患者EGFR突变率存在差异的原因。
而针对免疫微环境的遗传差异，MS3显性患者中浸润淋巴细胞富集现象明显。有趣的是，我们在东亚（EAS） LUAD患者中发现了一种新的炎症亚型（图2）。
图2 在EAS LUAD中发现了一种新的炎症亚型
如图3所示，EAS患者的GEP评分显著较高，表明这组患者具有很高的免疫治疗潜力。此外，在所有可靶向治疗的体细胞变化中，EGFR改变是两个队列中的主要遗传学变化。
图3 EGFR 改变是两个队列中的主要遗传改变
为深入了解非吸烟女性肺癌病因，亚洲女性肺癌协会（FLCCA）对亚洲无吸烟史女性进行了一项多阶段、动态、广泛的肺癌全基因组关联研究（GWA）。
此研究分析发现了无吸烟史女性的三个肺癌易感基因（VTI1A、ROS1/DCBLD1、HLA Class Ⅱ）和两个已确认的易感基因位点（TERT、TP63）（图4）。
图4 无吸烟史女性肺癌易感基因
接下来，FLCCA分析了HAP与GWA确定的肺癌易感标志物之间的相互作用，发现HLA Class Ⅱ和TP63的遗传变异可能参与了肺癌风险相关基因与HAP的相互作用中。
FLCCA也对煤炭使用和LUAD多基因风险评分（PRS）之间的相关性进行研究，得出对于亚洲无吸烟史女性LUAD患者，煤炭使用者的遗传易感性较弱这一结论。
同济大学附属上海市肺科医院的数据有一些初步探索，该数据库包括2003~2022年的20多万例肺癌患者，其中约58%的肺癌患者无吸烟史，这部分患者中女性比例达一半以上。
然而，来自真实世界的数据仍存在许多问题，如病例的不完整和缺乏定期随访记录等都为进一步研究带来困难，日后希望可以通过政府层面的维度更广的统计数据来进行深度研究。
仅靠遗传易感性不太可能解释LCINS的发病机制，环境暴露同时也可能导致LCINS的发生。
突变特征和肿瘤免疫微环境在不同的遗传背景下是不同的，这也提示了不同的治疗机会。
吸烟是导致肺癌发生的重要危险因素之一，而实际上有相当一部分肺癌患者并没有吸烟史，其中亚洲女性LCINS的发病率高于西方人群，部分原因是暴露于环境中的烟草烟雾以及烹饪燃料的燃烧产物、烹饪油烟等家庭空气污染。
值得欣慰的是，从世界卫生组织统计的数据来看，近几年全球使用清洁燃料的比例上升（亚洲地区较为显著），这在一定程度上能够降低室内空气污染对肺癌发生的影响。
与吸烟者相比，LCINS大多为腺癌，其遗传易感性也有所不同。有研究者基于亚洲女性LCINS的全基因组关联分析数据，发现了3个新的易感位点（1个位点变异位于10号染色体，2个位点变异位于6号染色体），其中位于10号染色体的基因变异（HLA-Ⅱ类基因变异）还可能影响HAP与肺癌之间的关系。
另外，在亚裔人群中，与吸烟者相比，LCINS具有肿瘤突变负荷更低、驱动基因突变频率更高等特点，以上研究的发现为这类肺癌患者治疗策略的选择提供了参考依据。
目前，虽然指南尚未推荐对不吸烟人群进行常规肺癌筛查，但我们仍然需要提高对这类人群的关注度，尤其需要增加亚洲数据的探索，鼓励开展大样本量的回顾性研究或前瞻性研究，建立针对LCINS的风险预测模型，并深入研究LCINS的发病机制，为制定更有效的治疗策略提供科学依据。
主任医师、教授、博士生导师
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任
同济大学附属上海市肺科医院内科教研室副主任
中华医学会肿瘤学分会青年委员
2022年世界肺癌大会（WCLC）秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专委会副主委
CSCO转化专委会副秘书长
CSCO免疫治疗专委会常委
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会秘书长
《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔专家
《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔专家
上海市《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》 执笔专家
中国医学论坛报 李浩整理
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