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近日，中山大学肿瘤防治中心张翼鷟团队在Lancet子刊《电子临床医学》（eClinical Medicine）杂志发表了“安罗替尼治疗高危、复发或难治性儿童肉瘤的安全性和可行性：一项开放标签、单中心、单臂、Ia/Ib期研究”的成果。该研究首次在儿童肿瘤患者中探索安罗替尼的安全性、药代动力学特征、药物暴露量与不良反应的关联性、II期推荐剂量和初步疗效，为儿童肉瘤患者应用安罗替尼提供了科学依据。
儿童实体肿瘤临床研究难点重重，肿瘤类型复杂多样，发病率低致样本量小，且涉及特殊伦理问题，药物研发相对成人滞后、资源有限。其中，儿童肉瘤作为儿童常见的恶性实体肿瘤，高危、复发或难治患者的预后较差，5年生存率仅为15%~50%。与此同时，新型靶向药物在儿童群体中的应用数据严重不足，例如多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼，尽管在成人实体瘤治疗中展现出显著疗效，但其在儿童患者中的安全性、推荐剂量、药代动力学特征及疗效一直缺乏系统性研究，导致临床医生在面对儿童患者时面临“无循证学可依、无精准剂量可用”的困境。
基于这样的背景，张翼鷟团队开展了这项开放、单中心、单臂的Ia/Ib期研究，纳入了34例5~18岁高危/复发/难治性儿童肉瘤患者。最常见的不良事件为甲状腺功能减退（58.8%）、腹泻（41.2%）和腹痛（38.2%），未观察到4 级不良事件或治疗相关死亡。腹痛的发生率随着稳态谷浓度（Cmin，ss）和稳态药时曲线下面积（AUCτ）的升高呈现增加趋势。安罗替尼的MTD确定为：对于5~18岁儿童患者，体重<35kg的患者为8mg，体重≥35kg的患者为12mg。
在13例无可评估病灶作为维持治疗的患者中，2例复发，11例无复发生存。安罗替尼作为单药治疗时，在复发难治肉瘤患者中显示出相对有限的疗效。然而，在维持治疗组中，2年无进展生存（PFS）期为84.6%，2年总生存（OS）期为92.3%。
本研究为儿童肿瘤患者应用安罗替尼的剂量提供了循证学证据，证明安罗替尼在儿童高危复发难治肉瘤患者中安全性良好。尽管样本量有限，但初步数据显示安罗替尼作为维持治疗在高危或复发后达到完全缓解的患者中具有生存获益。
目前儿童肿瘤团队正在开展“贝莫苏拜单抗单药或联合安罗替尼治疗进展复发难治性儿童罕见肿瘤的I/II期临床研究”进一步验证靶向治疗、免疫治疗在儿童实体肿瘤中的疗效。
张翼鷟教授、王娟副主任医师、朱佳副主任医师为本文的共同通讯作者。路素英副主任医师、阙旖副主任医师、刘东阳研究员、孙斐斐副主任医师为本文的共同第一作者。
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任，教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI。目前担任国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会副主任委员，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会实体肿瘤内科专委会主任委员，中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会副主任委员，中国医师协会儿科分会肿瘤学组副组长，中国抗癌协会小儿肿瘤专委会常委，CSCO淋巴瘤专家委员会儿童及青少年学组常务副组长，广东省抗癌协会小儿肿瘤专委会候任主委，广东省精准医学应用学会儿童肿瘤专委会主任委员。长期从事儿童肿瘤、血液肿瘤的临床、转化与基础研究。牵头开展儿童肿瘤新药临床研究20余项，以通讯作者（含共通讯）在Annals of Oncology、STTT、Cancer Research、Theranostics、Leukemia、JITC、EClinicalMedicine、Oncogene等国际期刊发表SCI论文90余篇，2015年以第一完成人获得中国抗癌协会科技进步二等奖。
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科副主任医师，主诊教授，医学博士，硕士研究生导师。长期从事儿童肿瘤包括神经母细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤等化疗靶向免疫综合治疗及转化研究。主持国家自然科学基金青年基金、广东省自然科学基金等多项科研项目。国家卫生健康委儿童血液病恶性肿瘤青年委员会委员、国家卫生健康委员会儿童血液病恶性肿瘤专家委员会基础研究专业委员会青年委员、中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会委员、广东省抗癌协会小儿肿瘤专业青委会副主任委员、广东省精准医学应用学分会儿童肿瘤专委会常务委员、广东省健康管理学会儿童肿瘤相关心脏病专委会常务委员、广东省抗癌协会肉瘤专业委员会组织委员、广东省临床医学会肉瘤专业委员会委员等。作为sub-PI参与和完成国际、国内多项前瞻性临床研究。以第一/共通讯作者在Annals of Oncology、Signal Transduction and Targeted Therapy、Eclinicalmedicine、International Journal of Radiation Oncology Biology Physics、JCI Insight等杂志发表多篇SCI论文。
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 陈鋆 文朝阳 周昕熙
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