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成果名称：信迪利单抗（PD-1)单抗在儿童晚期或复发难治肿瘤中安全性及有效性的I期临床试验
发表期刊：《信号转导与靶向治疗》[Signal Transduction and Targeted Therapy，IF（2022）：39.3]
通讯作者：张翼鷟，路素英
第一作者：阙旖
主要作者单位：中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科
该研究为国内首个在儿童肿瘤患者中开展的PD-1（programmed cell death protein 1）单抗的临床研究，发表在国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。影响因子为39.3。
研究纳入了29例受试者，分为三个递增剂量的队列：1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg。主要研究终点包括确定剂量限制性毒性并评估治疗的安全性和耐受性。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）期以及总生存（OS）期。 受试者的临床病理类型包括除了霍奇金淋巴瘤以外，也包括一些罕见的儿童肿瘤病理亚型，例如原发性纵隔大B细胞淋巴瘤， NK/T细胞淋巴瘤，恶性间皮瘤,，间叶原性恶性肿瘤，间变室管膜瘤，上皮样肉瘤，胸腺瘤，卵黄囊瘤，非典型脉络丛乳头状瘤等。
安全性方面，信迪利单抗耐受性表现良好，29名患者中有89.7%患者至少出现一种治疗相关不良事件。包括：贫血（34.5%）；疲劳（6.9%）；甲状腺功能减退（17.2%）；甲状腺功能亢进（13.8%）等。3名患者（10.3%）出现了Grade 3的治疗相关不良反应，包括转移酶升高和肌炎，以及血小板计数降低。安全数据没有显示出剂量（1-10 mg/kg）相关的特征。未发生治疗相关的严重不良事件（SAEs）。
疗效方面，霍奇金淋巴瘤患者中，总体ORR和DCR分别为60.0%和100%，20%患者最佳疗效为CR。在除霍奇金淋巴瘤以外的肿瘤中观察到2例CR（NK/T细胞淋巴瘤和间变室管膜瘤），3例PR（包括1例弥漫性大B细胞淋巴瘤、1例尤文肉瘤和1例胸腺瘤）3例SD (包括1例上皮样肉瘤、1例非典型脉络丛乳头状瘤和1例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤）ORR 为29.4%，DCR 为47.1%。
另外，对15例患儿的肿瘤标本进行外显子测序结果发现G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是参与信号传递的最大的细胞膜相关分子基因家族，与治疗抵抗和免疫逃避有关，结果表明对 免疫检查点抑制剂的无反应与 GPCR 途径的激活有关。
儿童肿瘤患者的标准治疗主要包括手术、化疗和放疗。令人遗憾的是，对于儿童肿瘤患者中复发或晚期实体肿瘤的预后仍然不容乐观，免疫检查点抑制剂等新型治疗在儿童肿瘤的应用值得探索。KEYNOTE-051和ADVL1412研究PD1抗体在儿童肿瘤中的疗效，但在亚洲儿童人群中，PD-1抗体的前瞻性研究非常有限。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等药物因为费用高昂阻碍了它们在国内的广泛应用，导致儿童肿瘤领域国内PD-1抗体数据的巨大空白。本研究探索了国产PD-1抗体信迪利单抗治疗儿童晚期及难治复发的肿瘤的安全性和有效性。
在本研究中，我们对患有复发/晚期癌症的儿童进行了信迪利单抗的一期研究，包括10例霍奇金淋巴瘤、3例间叶恶性肿瘤、2例间变性室管膜瘤和一些独特的病理类型。还对接受信迪利单抗治疗的患者的基因组谱进行了评估。这种深入的探索为研究内在生物学特性和与治疗反应相关的潜在生物标志物提供了宝贵的信息。
以前的研究没有广泛研究信迪利单抗在这一特定患者群体中的使用。这是首次对诊断为晚期恶性肿瘤的儿科患者进行信迪利单抗的前瞻性临床研究。信迪利单抗表现出令人满意的整体安全性，未遇到任何剂量限制性毒性，研究结果显示信迪利单抗在儿童中的耐受性良好。虽然在这项研究中，信迪利单抗在大多数儿童实体瘤中并未表现出明显的单药疗效，但观察到了对儿童霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤活性，且每个给药剂量水平均观察到客观的临床反应。这一研究为未来进一步探讨PD-1/PD-L1抑制剂在儿童肿瘤治疗中的潜力，不论是作为单一药物疗法还是与其他药物联合治疗的一部分，提供了初步依据。
患儿小玲（化名），是一个活泼可爱的5岁女孩，原本过着无忧无虑的童年生活。然而，命运却给她带来了一个沉重的打击。小玲的父母发现她出现下肢无力，扶走不稳。焦急的父母立即带她去了当地医院就诊，经过一系列的检查，小玲被诊断为右侧脑室非典型脉络丛乳头状瘤。
这个消息对于小玲一家来说无疑是晴天霹雳。他们开始了漫长而艰辛的治疗之旅，先后接受了多轮化疗。然而，尽管医生们尽力了，但小玲的病情依然没有得到有效控制，反而持续进展。看着女儿痛苦的表情，小玲的父母心如刀绞，他们不甘心就这样放弃治疗，希望能找到更有效的治疗方法。
来到我们医院就诊后，我们团队对小玲的肿瘤标本进行了高通量测序，以了解她的肿瘤突变负荷（TMB）和潜在的药物靶点。测序结果显示，小玲的肿瘤存在多个基因突变，包括TP53、ROS1、FANCD2、NOTCH1和MEF2B等。另外她的TMB 为8.16 mut/Mb 。这些突变信息为制定个性化的治疗方案提供了重要依据。
随后，小玲入组了这项临床试验，在接受了几次信迪利单抗治疗后，小玲的病情逐渐得到了控制。她的症状也有所减轻。经过几个月的治疗，小玲的病情得到了显著改善。
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任，教授，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师，华南肿瘤学国家重点实验室 PI，中山大学肿瘤防治中心学术委员会委员。牵头国际国内多中心新药临床试验30余项，在国内率先开展儿童实体肿瘤和淋巴瘤的新药临床研究。引领新药治疗在肿瘤患儿中的应用，推动精准诊疗在儿童肿瘤领域的发展。以第一作者和通讯作者在国内外杂志发表SCI文章70余篇，以课题负责人承担国家自然基金面上项目3项、国家科技重大专项子课题1项，国家重点研发计划子课题1项，国际合作项目2项以及其他省部级课题10余项，以第一完成人获得中国抗癌协会科技进步二等奖1项。在国际权威的ASCO、ASH、SIOP等权威会议上多次获得口头报告和壁报发言。在本专业领域建立广泛的影响力，担任国家卫生健康委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会副主任委员，国家卫生健康委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会恶性实体肿瘤内科专业委员会主任委员，中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会候任主任委员，中国研究型医院协会儿童肿瘤专委会副主委，中国临床肿瘤委员会（CSCO ）淋巴瘤专家委员会常委，儿童和青少年学组常务副组长，中国抗癌协会小儿肿瘤专委会常委等学术任职。
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科副主任医师，医学博士，硕士研究生导师。主持国家自然科学基金青年基金、广东省自然科学基金等多项科研项目。国家卫生健康委儿童血液病、恶性肿瘤青年委员会委员、广东省抗癌协会小儿肿瘤专业青委会副主任委员、儿童肿瘤精准诊疗协作组秘书、广东省抗癌协会肉瘤专业委员会组织委员、广东省临床医学学会肉瘤专业委员会委员。作为sub-PI参与和完成国际、多项国内前瞻性临床研究。以第一/通讯作者发表多篇SCI论文。主要发表在Annals of Oncology、International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics等期刊。
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科医师，医学博士，助理研究员。主要从事儿童肿瘤治疗的临床和基础工作。近五年来作为第一或共一作者发表同行评议论文10余篇，主持及参与多项国家自然科学基金。
中山大学肿瘤防治中心从2002年在肿瘤内科开设儿童肿瘤化疗病区。2010年1月，成立儿童肿瘤科。儿童肿瘤科现有床位45张，同时建立了医联体儿童肿瘤合作病区。儿童肿瘤科主要收治18岁以下儿童青少年恶性肿瘤，以化疗为主并与外科和放疗科等学科联合对儿童肿瘤患者进行多学科综合诊治。第二届（2023年）国家卫生健康委儿童血液病、恶性肿瘤专家委员会暨国家儿童肿瘤监测报告会暨儿科抗肿瘤药物临床应用与管理大会上，中心获批全国儿童血液病定点医院及广东省儿童实体肿瘤诊疗协作组淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤三个亚专业的牵头单位。近年来，科室在国家、省、市级科研项目上均有所斩获，未来将继续脚踏实地，再接再厉，为更多孩子和家庭带来福祉。
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