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脑海绵状血管畸形（CCM）是中枢神经系统常见的出血性血管异常之一，是青壮年脑卒中和癫痫的重要致病因素。尽管其临床危害明确，但长期以来，散发性CCM “从何而来、为何进展”始终未明，近年来该疾病遗传机制的突破，开启了这一疾病从体细胞突变发生、发展到出血致病的系列机制研究。
近日，首都医科大学宣武医院神经外科洪韬教授、张鸿祺教授团队于Brain杂志发表了题为"Angiogenic switching in cerebral cavernous malformations driven by MAP3K3-PIK3CA synergy"的研究论文。该研究揭示MAP3K3与PIK3CA突变协同激活PI3K–AKT–mTOR通路，诱导CCM中类似肿瘤的血管生成开关，并验证了PI3Kα抑制剂Alpelisib在CCM中的治疗潜力。
在2026年的最新研究中，团队将研究焦点锁定在疾病进展的“临界点”，提出并系统验证了CCM中的血管生成关键开关。研究发现，MAP3K3与PIK3CA突变并非简单叠加效应，而是通过协同激活MAPK–PI3K信号网络，使脑血管内皮细胞跨越维持稳态的阈值，从相对静息状态跃迁为持续异常血管生成状态。一旦这一“开关”被打开，病灶便不再是局灶性异常，而进入持续扩张、结构失稳和反复出血的自我放大通道。这一发现在机制层面解释了临床中长期存在的现象：为什么部分CCM病灶在早期相对稳定，而一旦进展便难以逆转；为什么不同患者之间出血风险存在巨大差异。
研究构建了内皮细胞特异性的Map3k3I441M突变、Pik3caH1047R突变及两者叠加突变转基因同窝对照小鼠，利用Cdh5(PAC)–CreERT2系统在出生后诱导突变表达。通过体视镜、micro-计算机体层摄影（CT）三维成像、组织学及免疫荧光评估病灶形态和信号通路激活。研究对动物模型行单细胞核糖核酸（RNA）测序及bulk RNA测序，还分析了12例人类CCM单细胞数据以验证发现的临床相关性。机制验证方面，通过腺相关病毒（AAV）载体在成年Pik3ca GOF小鼠中递送MAP3K3I441M或VEGFA，观察MAP3K3 GOF与PIK3CA GOF的协同作用。最后，在治疗探索上采用PI3Kα抑制剂Alpelisib来干预小鼠模型及患者来源CCM类器官（图1）。
图1 PIK3CA突变可启动CCM的发生，但病灶的生长还需要额外的触发因素，如MAP3K3突变或促血管生成因子水平升高。PI3Kα抑制剂Alpelisib在临床前模型中可阻CCM的形成，并逆转促血管生成信号通路的激活。
本研究系统地阐明了MAP3K3与PIK3CA突变的协同致病机制。两种突变并非简单的效应叠加，而是有着明确的功能分工与协同作用。成年时期MAP3K3基因突变或VEGFA表达增加均可作为Pik3caH1047R突变基础上的“二次打击”因素，促进单纯Pik3caH1047R突变产生的静脉发育异常（DVA）发展为典型的CCM病变。在临床转化层面，研究明确了PI3Kα作为可干预的核心靶点，Alpelisib在小鼠模型和患者来源类器官中均显示出显著疗效，为这一长期依赖外科手术的疾病提供了药物治疗的新方向。
本研究是该团队CCM系列研究的延续。2021年团队在Brain发表封面论文，首次明确MAP3K3和PIK3CA突变是散发性CCM的核心遗传驱动因素；2023年再次在Brain报道MAP3K3激活突变可独立诱发CCM，并建立了高度还原人类疾病特征的动物模型。2026年的发表研究在前期工作基础上，完成了从突变发现、机制解析到治疗策略探索的完整研究链条，为CCM的精准治疗奠定了重要基础。
来源 宣医图书馆
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