抗HER2 ADC重新定义获益人群

根据免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）结果，胃癌可划分为HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+/FISH +）、HER2中表达（IHC 2+/FISH -）、HER2低表达（IHC 1+）和HER2阴性（IHC无反应）。沈琳教授团队临床前研究发现不同于曲妥珠单抗，抗HER2 ADC药物RC48不仅对HER2高表达的模型抑瘤率高，对HER2中低表达模型同样抑瘤率高。随后的临床研究在国际首次证实抗HER2 ADC在HER2中低表达人群疗效，成功拓展了抗HER2精准治疗的获益人群。目前，关键性Ⅲ期确证性研究（RC48-C039）正致力于进一步验证ADC药物在HER2非高表达患者中的疗效。

联合治疗策略的探索

临床前研究发现，HER2阳性胃癌微环境中M2巨噬细胞富集，耗竭T以及Treg细胞减少，提供了抗HER2靶向与免疫联合治疗理论基础。另一研究显示抗HER2 ADC与其母体抗体联合给药通过两步过程从而完全突破结合位点屏障，结果支持抗HER2 ADC和曲妥珠单抗联合治疗是具有潜力的联合治疗策略。

在临床转化方面，沈琳教授团队的一项临床研究探索了靶免联合治疗策略，结果显示，抗HER2 ADC联合免疫治疗的新型策略进一步提高疗效，有效率从24%提升至46%，总生存时间达16.8个月，初步证实了靶免联合协同增效的潜力。团队另一项发表于《信号转导和靶向治疗》（STTT）的研究首次探索了靶向HER2双抗联合CTLA4/PD-L1免疫双抗治疗HER2阳性胃癌一线治疗“去化疗”模式，结果显示，一线治疗HER2阳性胃癌客观缓解率（ORR）达78.9%，中位缓解持续时间（mDoR）达13.4个月，中位无进展生存（mPFS）期达11.0个月，提示“靶-免”联合可实现晚期胃癌“去化疗”。

沈琳教授牵头的另一项随机Ⅱ/Ⅲ期临床研究显示，在HER2高表达队列中，“RC48+特瑞普利单抗+曲妥珠单抗”构成的无化疗方案相较于传统化靶免联合方案，将ORR由68.8%提升至82.4%，疾病进展风险降低了41%，进一步支持抗HER2 ADC和曲妥珠单抗联合治疗是具有潜力的联合治疗策略。

在HER2双靶协同领域，沈琳教授作为全球主要研究者（Leading PI）的全球Ⅲ期HERIZON-GEA-01研究2025年11月公布，该研究旨在评估HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗联合化疗（双联方案）或在此基础上进一步联合替雷利珠单抗（三联方案），对比标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）的疗效与安全性。结果显示，在HER2阳性局部晚期/转移性胃食管腺癌患者中，成功达到无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期的双重主要终点，进一步巩固了多靶点协同的临床地位。

HER2阳性胃癌靶免联合治疗耐药机制探索

现有证据显示，PD-L1阴性[PD-L1联合阳性分数（CPS）<1]患者从靶向联合免疫治疗中获益有限，促使沈琳教授团队进一步探索PD-L1阴性与PD-L1阳性（CPS≥1）患者胃癌肿瘤微环境特征差异。后续研究显示，PD-L1阳性胃癌因其更有利的免疫微环境，更可能对抗HER2联合抗PD-1/PD-L1治疗反应更好，PD-L1阴性胃癌中存在CXCR4+M2巨噬细胞，与预后不佳相关。

当前，沈琳教授担任全球主要研究者的HLX22-GC-301研究正在进行中，该研究旨在头对头验证HLX22联合曲妥珠单抗及化疗方案，相较于当前标准一线治疗（曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗）的优效性，研究分层因素之一为肿瘤PD-L1表达（CPS＜1或不可评估对1≤CPS＜10对CPS≥10），期待后续结果的进一步公布。

我国胃癌围手术期精准综合治疗的新模式

RESOLVE研究基于精准分期，首次证实术前化疗较传统模式，复发风险下降23%，死亡风险下降21%。为亚洲局部晚期胃癌或胃食管结合部癌患者提供了潜在标准治疗模式。

在探索胃癌围手术期免疫治疗及术后去化疗的新模式方面，2025年10月，沈琳教授牵头的ASTRUM-006Ⅲ期临床研究宣布阳性结果。该研究聚焦于PD-L1 CPS≥5的中国局部进展期胃癌患者，其设计亮点在于围手术期模式采用了“斯鲁利单抗联合SOX新辅助治疗-手术-术后斯鲁利单抗单药辅助治疗”的序贯方案。不同于国际研究中术后继续高强度化免联合的思路，ASTRUM-006探索了术后“去化疗”的单纯免疫维持模式，在确保疗效的同时显著降低了治疗毒性。

针对HER2阳性局部进展期胃癌，“化靶免”联合方案同样展现出了增效作用。2025年6月发表于《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）的一项中国多中心Ⅱ期随机对照研究显示，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗对比标准方案，病理学完全缓解（pCR）率显著提升至38%，较对照组（14%）提高了23.8%；主要病理学缓解（MPR）率也呈现出同样的优势（42.9%对19.0%）。

未来展望

展望未来，HER2阳性胃癌的治疗策略将重点聚焦于解决耐药问题并提升整体疗效。当前，HER2阳性胃癌耐药后的治疗正从单一靶向转向多维联合，涵盖抗体、ADC、TKI、免疫治疗及局部治疗等多种方式，但尚缺乏高级别循证医学证据支持。同时，实现精准治疗仍有很多挑战，探索永无止境。

在此背景下，北京大学肿瘤医院消化内科在建立“临床问题-转化研究-临床验证”常态化研究路径后，“临床-转化-基础全链条双向研究”体系不断助力系列临床突破，包括发表全球首个随机对照研究证明实体瘤CAR-T优越性、基于CLDN18.2胃癌临床前研究开创联合免疫疗法、发现TGFβ对肿瘤微环境的调控作用并开发治疗手段应用于临床、开展胃癌免疫治疗转化研究探索等。胃癌的精准治疗正从单纯的药物叠加迈向基于肿瘤生物学特征的立体化、全程化管理新阶段，期待持续深入的研究推动更加有效且个体化的治疗策略的发展。

北京大学肿瘤医院 沈琳 审阅 

中国医学论坛报社 桂晶晶 整理

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