张小田教授：胃癌领域十大临床热词中，CLDN18.2（Claudin 18.2）靶点本身及相关的研究就占据了前四项中的三项，这并非偶然，背后反映的是胃癌领域的研究趋势及所取得的突破性进展。我们知道，在这个精准治疗时代，胃癌的精准治疗发展其实是相对滞后的，虽然说2010年的TOGA研究开辟了HER2阳性胃癌的靶向治疗时代，但HER2阳性胃癌在晚期胃癌的占比仅12%左右，且在此之后的十几年，胃癌领域精准靶向治疗再无进展，直至CLDN18.2靶点的发现及相关药物的成功开发。

 CLDN18.2堪称胃癌治疗的突破性靶点，它是一种细胞间的紧密连接蛋白，主要表达于胃的黏膜细胞，在其他正常组织中表达有限，但在胃癌及某些其他实体瘤中过度表达，如胃癌中阳性率可达 38% 左右，这种组织表达的特异性使其成为了胃癌治疗的“明星靶点”。围绕该靶点的单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞和ADC等药物的开发和研究如火如荼。这其中最值得一提的就是全球首款CLDN18.2单抗——佐妥昔单抗，该药凭借两项重要的Ⅲ期研究SPOTLIGHT和GLOW的优秀数据，已在美国和中国获批胃癌一线适应证。

 SPOTLIGHT研究是靶向CLDN18.2的一个代表性的Ⅲ期临床试验，在全球多中心开展，入组对象以非亚洲人群为主（占69%），评估了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6 vs 安慰剂联合mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性/HER2阴性晚期不可切除或转移性胃癌（GC）/胃食管结合部癌（GEJC）患者的疗效和安全性。2023年5月研究结果全文发表于Lancet主刊[1]，显示与安慰剂组相比，佐妥昔单抗组在无进展生存期（PFS；10.6个月 vs 8.7个月，HR=0.75）和总生存期（OS；18.2个月 vs 15.5个月，HR=0.75）方面均有显著获益。

 GLOW研究进一步证实了SPOTLIGHT研究的结果，该研究也是一项全球多中心Ⅲ期临床试验，入组患者以亚洲人群为主（占62%），其中中国人群占比约30%，评估的是佐妥昔单抗联合CAPOX与安慰剂联合CAPOX一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者的有效性和安全性。GLOW研究多次登上国际大会并于2023年8月全文发表于Nature Medicine[2]。结果显示，与安慰剂+CAPOX 组相比，佐妥昔单抗+CAPOX 组的PFS（8.21个月 vs  6.80个月，HR=0.687）和OS（14.39个月 vs 12.16个月，HR=0.771）亦显著改善。

 基于SPOTLIGHT和GLOW两项研究的结果，佐妥昔单抗于2024年10月18日获美国FDA批准上市，与含氟尿嘧啶类和铂的化疗联合，用于HER2阴性、Claudin18.2阳性的局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者的一线治疗。同年12月，同一适应证又被NMPA批准。

 胃癌年度十大热词中，CLDN18.2及相关研究之所以能够占据前四项中的三项，我想可以总结为如下原因：一是CLDN18.2作为胃癌治疗的新兴靶点，具有独特的临床价值，而且该靶点在其他实体瘤中也有过表达，应用前景将不仅限于胃癌；二是SPOTLIGHT和GLOW研究的突破性成果为胃癌患者提供了新的希望，满足了临床对更有效治疗方案的迫切需求；三是CLDN18.2靶向治疗为胃癌患者提供了更个性化的治疗方案，填补了HER2阴性患者靶向治疗的空白，推动了精准医疗的进步。

 张小田教授：2024年胃癌领域的十大热词中，除了3个与CLDN18.2相关外，还有3个与免疫治疗相关（RATIONALE-305研究，PD-1×VEGF，PD-1×CTLA-4），2个与HER2相关（DESTINY-Gastric06研究，HER2），1个与抗血管生成相关（FRUTIGA研究），1个是罕见靶点RET。这些热词反映了胃癌治疗在靶向和免疫方面的多样化进展，代表了胃癌精准化治疗的新方向。比如免疫双抗突破了免疫单抗在PD-L1低表达人群的疗效限制，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗基于COMPASSION-15研究[3]的结果已在中国获批晚期胃癌一线治疗适应证；HER2阳性胃癌靶向治疗继续深耕，针对该靶点的ADC药物已在后线获得成功；针对罕见靶点RET的抑制剂在包括胃癌在内的实体瘤治疗中获得了良好的初步结果。除此之外，胃癌领域其实还有一些靶点展现出了非常好的应用前景，比如FGFR2b，针对该靶点的抑制剂如bemarituzumab已在临床试验中显示出潜力，Ⅱ期FIGHT研究[4]中，bemarituzumab联合化疗一线治疗FHFR2b高表达胃癌显著改善了患者生存，期待该结果能在Ⅲ期研究中得到验证。

 张小田教授：对于胃癌治疗的未来，我抱有积极的期待。随着精准医学的快速发展，未来的胃癌治疗将更加个体化和精准化。2024年涌现的许多临床研究成果，尤其是SPOTLIGHT和GLOW研究，展示了佐妥昔单抗在CLDN18.2阳性胃癌中的显著疗效，进一步巩固了靶向治疗在胃癌治疗中的重要地位。未来，更多的新靶点如FGFR2b、RET等有望为患者提供更多的治疗选择。

 同时，免疫治疗的组合策略也正在成为胃癌治疗的关键方向。PD-1与VEGF、CTLA-4联合治疗等多种组合疗法的研究成果，使我们看到了更强抗肿瘤免疫反应的可能性。随着这些新型治疗方法的不断进展，胃癌的治疗将逐步从传统的化疗为主，转向更加多元和精准的治疗方案。

 此外，基因检测和分子靶向治疗的结合也将推动胃癌治疗的个体化进程。随着更多靶向药物的上市，医生将能够根据患者的基因特征，制定最合适的治疗方案，从而提高治疗效果和患者的生存质量。

 总的来说，胃癌治疗的未来充满希望。新药物的不断开发和临床试验的深入，正在为胃癌患者带来更多生存机会，治疗的多样性和精准性将极大地改善患者的生活质量和预后。