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作者:复旦大学附属华山医院神经内科 方堃
自非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACs)用于临床抗凝管理以来,不明原因的栓塞性卒中(Embolic Strokes of Undetermined Source,ESUS)是近年来在抗凝管理中最为炙热的热点。利伐沙班和达比加群酯在这方面的研究也是2018最值得期待的两个大型临床研究结果。然而,此次2018 ESOC第一天的大型临床研究公布上,Robert Hart教授代表NAVIGATE ESUS研究工作组宣告利伐沙班的ESUS的试验提前终止。
研究概览
NAVIGATE ESUS研究设计为观察针对ESUS比较利伐沙班每日15 mg与阿司匹林每日100 mg预防卒中的效果。在第二次临时分析后,2017年10月5日数据安全监察委员会建议停止研究。主要由于明显的出血风险不能被预期的获益所抵消,而且即使完成研究做出获益的可能性十分渺茫。
从研究的基线资料看,两组基线情况基本一致。入组受试者的年龄中位数66.9岁。随机后他汀使用的比例77-78%。随机时NIHSS评分的中位数为1.0。随机距离认证卒中事件的时间为38天。48小时以上心电监测的比例为34%。研究最终纳入7213例受试者,利伐沙班组3609例,阿司匹林组3604例。
有效性预后结果显示,作为主要有效性终点的所有类型卒中复发或全身栓塞,两组间没有显著差异。主要终点中,所有卒中的发病没有显著差异,缺血性卒中没有显著差异,但利伐沙班组出血性卒中较阿司匹林组增加。次要有效性终点中的各项指标无显著差异。
安全性预后结果显示,作为主要安全性终点的大出血事件,利伐沙班组较阿司匹林组明显增加。次要安全性终点指标中,危及生命/致死性的出血事件、临床意义的出血和症状性的颅内出血,利伐沙班组较阿司匹林组明显增加。
在大会汇报中提到,研究中观察到60岁以下人群、美国和加拿大人群、认定卒中事件距离随机时间较短的人群,利伐沙班预防卒中效果不如阿司匹林。
困惑与思考
Robert Hart教授最后总结结果时说到,在这样一个严格实施的临床研究下,利伐沙班每日15 mg相比阿司匹林每日100 mg并未显著降低卒中复发,然而出血有所增加。两组卒中复发均高于5%。Hart教授针对研究阴性结果提出了两个困惑,一则ESUS标准是否准确地定义了栓塞性卒中?二则Xa因子抑制剂对于不同血栓成分栓塞的效果是否不同?
就我个人而言,原本是十分期待NOACs在ESUS抗凝管理研究上能获得阳性结果,这样将为临床中潜在存在的20%的卒中提出相对明确的抗凝管理策略。然而,正如Hart教授在汇报PPT上写的“一个美好的假设被难看的事实所毁灭”,临床研究就像一盒巧克力,你永远不知道打开后会看到什么样的结果。
目前我只能有两个期待,一来期待达比加群酯在ESUS抗凝研究中能获得阳性结果;二来期待在达比加群酯研究阳性情况下,比较利伐沙班和达比加群酯在入组受试者上是否存在不同,若确实不同,那能否更好地明确NOACs抗凝可以获益的那一部分ESUS人群。
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