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膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，其在全球发病率和死亡率均位列第九，在男性肿瘤中则位列第七。以顺铂为基础的化疗是局部晚期和转移性膀胱癌的一线治疗，但其疗效仍有待提升。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）如PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗在局部晚期和转移性膀胱癌的二线治疗中取得一定突破。然而，肿瘤细胞中活跃的免疫逃逸调控机制限制了免疫检查点抑制剂的疗效，深入研究这些机制可能为改善免疫检查点抑制剂的疗效提供潜在靶点。
2023年12月12日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授团队在《前沿科学》（Advanced Science）杂志上发表题为“G3BP1和SLU7联合促进PI3K/Akt活化下调MHC-I增强膀胱癌免疫逃逸”的研究论文。该研究揭示了RNA结合蛋白G3BP1和SLU7通过联合促进PI3K/Akt信号活化而下调MHC-I进而增强膀胱癌免疫逃逸的作用机制，并探索了G3BP1抑制剂——表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）在增强PD-1单抗疗效中的潜在作用。该研究结果对深入理解膀胱癌免疫逃逸的分子机制以及开发新型治疗策略具有重要意义。
该研究结果表明，在膀胱癌细胞中，RNA结合蛋白G3BP1和SLU7相互依赖地结合在IA类PI3K亚基mRNA的3'-UTR区域，与真核起始因子eIF4G1以及mRNA多聚腺苷酸结合蛋白PABPC1共同形成复合体。该复合体的存在维持了ⅠA类PI3K亚基mRNA的闭环结构稳定性并促进其翻译，进而促进PI3K/Akt信号激活，下调MHC-I，最终导致膀胱癌发生免疫逃逸。绿茶提取物EGCG作为G3BP1抑制剂可通过抑制G3BP1-SLU7/PI3K/Akt信号提高MHC-I的表达，从而抑制膀胱癌细胞发生免疫逃逸并增强PD-1单抗对膀胱癌治疗的疗效。
G3BP1-SLU7促进膀胱癌细胞免疫逃逸的作用及调控机制模式图
这项研究不仅阐明了G3BP1和SLU7协同调控膀胱细胞免疫逃逸的作用机制，还明确了EGCG在提高PD-1单抗疗效中的潜在作用，对深入理解膀胱癌免疫逃逸的分子机制以及开发新型治疗策略具有重要意义，为改善患者预后提供了有力的基础。
中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授、康铁邦研究员为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心郑显崇助理研究员、陈嘉炜博士、邓敏华博士后为该论文的共同第一作者。
通讯作者
刘卓炜 教授
中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长
中山大学附属肿瘤医院甘肃医院执行院长
教授、主任医师、博士生导师
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
亚洲泌尿外科机器人学会（ARUS）临床研究委员会委员
中国抗癌协会科普专委会早诊早治协作组副组长
广东省医学会泌尿外科分会副主任委员
广东省医学会机器人外科学分会候任主任委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会副会长
荣获中国泌尿肿瘤杰出青年奖，广东省“杰出青年医学人才”，“羊城好医生”称号，广东省医疗系统先进个人
课题组成员合照
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 陈鋆 郑敏珊
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