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CRE的治疗需要这四个“合适”|进阶技能

2023-06-02作者：论坛报木易资讯

非原创

CRE的定义

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）在ICU中常见，肠杆菌科细菌对任何碳青霉烯类抗菌药物耐药都可以称为CRE，以及对亚胺培南天然不敏感的细菌（嗜麦芽窄食单胞菌、摩氏摩根氏菌、变异杆菌属、普罗威登斯菌属）。

CRE的治疗

CRE的治疗涉及诸多因素。

① 合适的患者：患者是否为CRE感染，有无合并粒细胞缺乏等。

② 合适的抗生素：临床中用药不能没有药敏试验，但也不能完全依赖药敏试验。药敏试验有时不能保证其就是致病菌，这是在选择抗生素时需要注意的问题。

③ 合适的时机：对于危重患者，高度怀疑CRE感染时，在取得药敏结果之前，是否可以先行治疗，以免延误病情。

④ 合适的剂量、用法及疗程：药物的使用剂量用法等均可能影响疗效。

针对CRE的主要治疗药物为多黏菌素、替加环素和头孢他啶阿维巴坦，联合用药包括氨曲南、磷霉素、碳青霉烯、头孢哌酮舒巴坦、氨基甙类、磺胺类（这些药物不能单用）。

1. 多黏菌素

多黏菌素是一种混合物，包括多黏菌素B和多黏菌素E。1959年开始应用，1970—2000年应用较少，因其不良反应明显，肾毒性及耳毒性较大。近来应用较多，这可能与其提纯工艺进步使不良反应下降，加之针对CRE可选药物较少有关。

多黏菌素是少有的几种对CRE敏感的药物，对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌优势明显，能够快速杀菌，不受β-内酰胺酶的影响，对大部分革兰阴性菌均敏感，可以鞘内注射，但其存在的问题也较多。在第50版桑德福热病指南更新中，多黏菌素的地位有所下降。指南推荐，对于产KPC的肠杆菌科细菌，首选治疗方案为头孢他啶阿维巴坦、美罗培南万巴巴坦、亚胺培南-relebactam（一种新的酶抑制剂）；而且无备选治疗方案。对于产金属碳青霉烯酶的革兰阴性杆菌，首选治疗方案为头孢他啶阿维巴坦+氨曲南；且无备选治疗方案。指南将多黏菌素从备选治疗方案中剔除，其中涉及多黏菌素B的不良反应，如神经毒性（罕见但严重）、肾脏毒性（肾损伤发生率为42%）、皮肤毒性等。而多黏菌素B与碳青霉烯类联合治疗的效果不优于单药治疗。多黏菌素B可导致肺上皮细胞毒性，故不能用于吸入治疗。

2. 替加环素

替加环素是一种新型甘氨酰环素类，2005年上市用于复杂性腹腔感染、皮肤软组织感染的治疗，2008年批准用于治疗社区获得性肺炎。近年来广泛用于治疗MDR引起的医院获得性肺炎（ＨAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）。替加环素主要通过肾脏排泄，分布广泛，在血清中失活50%，具有时间依赖性。该药是少有的几个对CRE敏感的药物，广谱、对鲍曼不动杆菌也有效，严重不良反应小，不受β-内酰胺酶的影响，对MRSA亦有效，且有良好的组织穿透力。但该药也存在一定的问题，如其血药浓度低，是一种抑菌剂，对铜绿假单胞菌无效，MIC漂移，可引起胰腺炎，以及超剂量及超适应证使用等。

一项动物实验发现，50 mg/kg和25 mg/kg剂量对于肺部感染的小鼠肺内药物渗透比分别为23.3和12.92，明显高于非感染小鼠（8.07和6.17），两组之间差异有统计学意义。肺部感染时组织穿透力更高。但仍需注意，目前替加环素治疗剂量已经无法满足重症MDR菌的肺部感染，如耐碳青霉烯细菌、产超广谱β-内酰胺酶细菌。

3. 头孢他啶阿维巴坦

头孢他啶阿维巴坦是头孢他啶和阿维巴坦组成的新型酶抑制剂合剂。头孢他啶为广谱第三代头孢菌素（β-内酰胺类）抗菌药物；与细菌细胞中的青霉素结合蛋白相结合抑制细胞壁合成，从而导致细菌死亡。阿维巴坦为非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺酶结合，从而抑制β-内酰胺酶对头孢他啶的水解作用，可以循环使用。

β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，得到酶-抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得到阿维巴坦。此外，亲核进攻导致开环的速率远远大于环合，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。阿维巴坦对临床相关的A类和C类β-内酰胺酶有较好的抑制效果。

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研究发现，头孢他啶阿维巴坦对产超广谱β-内酰胺酶、产AmpC酶、产KPC碳青霉烯酶、产OXA-48型酶的肠杆菌科细菌的效果较好。

注：泛β-内酰胺类耐药是指对传统抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类药物（头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南、亚胺培南和哌拉西林他唑巴坦）耐药。

+++为抗菌活性>90%，预计有体外抗菌活性；++为抗菌活性60%～90%，体外具有抗菌活性的可能性极高，但在使用前应确保其敏感性；+为抗菌活性30%～60%，敏感可能性较低；-为抗菌活性弱至无，不应作为可选用药。

头孢他啶阿维巴坦主要通过肾脏排泄，不经肝脏代谢，具有时间依赖性，血浆蛋白结合率低，分布广泛，组织穿透性好。其优势在于：疗效确切，不良反应小，渗透性好，肝功能不受影响，可以单用，药代动力学稳定，具有良好的组织穿透力，脑脊液浓度较高。但同样存在一定的问题，如对金属酶无效，对CRAB疗效差，有过敏反应可能，对肾功能有影响。

头孢他啶很少透过完整的血脑屏障，如果出现脑膜炎症，脑脊液中头孢他啶的浓度可达4～20 mg/L或更高，临床上尚未研究阿维巴坦的血脑屏障透过情况。然而，在有脑膜炎症的实验兔中，头孢他啶和阿维巴坦的脑脊液暴露量分别为血浆中AUC的43%和38%。脑脊液和血液样本的治疗药物监测显示，头孢他啶阿维巴坦在注射后的前60分钟浓度高于最低抑菌浓度20倍，这为头孢他啶阿维巴坦治疗产KPC肺炎克雷伯菌所致中枢神经系统感染提供了证据。

2021年发表的一项研究显示，头孢他啶阿维巴坦单药应用的疗效亦佳，而且延长输注时间，其疗效可能更好，蛋白结合率低于10%，治疗腹腔感染时需加用甲硝唑，肺部感染的疗效低于血流感染。

《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》对CRE治疗的药物推荐主要为：多黏菌素类、替加环素、头孢他啶阿维巴坦；对于我国流行的碳青霉烯酶（主要是KPC），主要推荐药物为头孢他啶阿维巴坦。此外，英国、美国及西班牙等国家的指南对头孢他啶阿维巴坦也有相应的推荐。

小结

CRE在临床中越来越多见，但其治疗手段有限，仅有的几种抗生素各具优缺点，需要因病施药。CRE感染是以多药联合治疗为主，但头孢他啶阿维巴坦可以单药应用。感染性疾病的治疗切记原发病灶的处理。

作者：郑州大学第一附属医院EICU 朱志强

本文转发自重症肺言

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