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耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)在ICU中常见,肠杆菌科细菌对任何碳青霉烯类抗菌药物耐药都可以称为CRE,以及对亚胺培南天然不敏感的细菌(嗜麦芽窄食单胞菌、摩氏摩根氏菌、变异杆菌属、普罗威登斯菌属)。
CRE的治疗涉及诸多因素。
① 合适的患者:患者是否为CRE感染,有无合并粒细胞缺乏等。
② 合适的抗生素:临床中用药不能没有药敏试验,但也不能完全依赖药敏试验。药敏试验有时不能保证其就是致病菌,这是在选择抗生素时需要注意的问题。
③ 合适的时机:对于危重患者,高度怀疑CRE感染时,在取得药敏结果之前,是否可以先行治疗,以免延误病情。
④ 合适的剂量、用法及疗程:药物的使用剂量用法等均可能影响疗效。
针对CRE的主要治疗药物为多黏菌素、替加环素和头孢他啶阿维巴坦,联合用药包括氨曲南、磷霉素、碳青霉烯、头孢哌酮舒巴坦、氨基甙类、磺胺类(这些药物不能单用)。
1. 多黏菌素
多黏菌素是一种混合物,包括多黏菌素B和多黏菌素E。1959年开始应用,1970—2000年应用较少,因其不良反应明显,肾毒性及耳毒性较大。近来应用较多,这可能与其提纯工艺进步使不良反应下降,加之针对CRE可选药物较少有关。
多黏菌素是少有的几种对CRE敏感的药物,对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌优势明显,能够快速杀菌,不受β-内酰胺酶的影响,对大部分革兰阴性菌均敏感,可以鞘内注射,但其存在的问题也较多。在第50版桑德福热病指南更新中,多黏菌素的地位有所下降。指南推荐,对于产KPC的肠杆菌科细菌,首选治疗方案为头孢他啶阿维巴坦、美罗培南万巴巴坦、亚胺培南-relebactam(一种新的酶抑制剂);而且无备选治疗方案。对于产金属碳青霉烯酶的革兰阴性杆菌,首选治疗方案为头孢他啶阿维巴坦+氨曲南;且无备选治疗方案。指南将多黏菌素从备选治疗方案中剔除,其中涉及多黏菌素B的不良反应,如神经毒性(罕见但严重)、肾脏毒性(肾损伤发生率为42%)、皮肤毒性等。而多黏菌素B与碳青霉烯类联合治疗的效果不优于单药治疗。多黏菌素B可导致肺上皮细胞毒性,故不能用于吸入治疗。
2. 替加环素
替加环素是一种新型甘氨酰环素类,2005年上市用于复杂性腹腔感染、皮肤软组织感染的治疗,2008年批准用于治疗社区获得性肺炎。近年来广泛用于治疗MDR引起的医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)。替加环素主要通过肾脏排泄,分布广泛,在血清中失活50%,具有时间依赖性。该药是少有的几个对CRE敏感的药物,广谱、对鲍曼不动杆菌也有效,严重不良反应小,不受β-内酰胺酶的影响,对MRSA亦有效,且有良好的组织穿透力。但该药也存在一定的问题,如其血药浓度低,是一种抑菌剂,对铜绿假单胞菌无效,MIC漂移,可引起胰腺炎,以及超剂量及超适应证使用等。
一项动物实验发现,50 mg/kg和25 mg/kg剂量对于肺部感染的小鼠肺内药物渗透比分别为23.3和12.92,明显高于非感染小鼠(8.07和6.17),两组之间差异有统计学意义。肺部感染时组织穿透力更高。但仍需注意,目前替加环素治疗剂量已经无法满足重症MDR菌的肺部感染,如耐碳青霉烯细菌、产超广谱β-内酰胺酶细菌。
3. 头孢他啶阿维巴坦
头孢他啶阿维巴坦是头孢他啶和阿维巴坦组成的新型酶抑制剂合剂。头孢他啶为广谱第三代头孢菌素(β-内酰胺类)抗菌药物;与细菌细胞中的青霉素结合蛋白相结合抑制细胞壁合成,从而导致细菌死亡。阿维巴坦为非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂,与β-内酰胺酶结合,从而抑制β-内酰胺酶对头孢他啶的水解作用,可以循环使用。
β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键,开环形成共价结合物,得到酶-抑制剂复合体,为酶抑制形式,且不发生水解,再经环合形成内酰胺环又得到阿维巴坦。此外,亲核进攻导致开环的速率远远大于环合,致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中,阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复,因而具有长效的抑酶作用。阿维巴坦对临床相关的A类和C类β-内酰胺酶有较好的抑制效果。
研究发现,头孢他啶阿维巴坦对产超广谱β-内酰胺酶、产AmpC酶、产KPC碳青霉烯酶、产OXA-48型酶的肠杆菌科细菌的效果较好。
注:泛β-内酰胺类耐药是指对传统抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类药物(头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南、亚胺培南和哌拉西林他唑巴坦)耐药。
+++为抗菌活性>90%,预计有体外抗菌活性;++为抗菌活性60%~90%,体外具有抗菌活性的可能性极高,但在使用前应确保其敏感性;+为抗菌活性30%~60%,敏感可能性较低;-为抗菌活性弱至无,不应作为可选用药。
头孢他啶阿维巴坦主要通过肾脏排泄,不经肝脏代谢,具有时间依赖性,血浆蛋白结合率低,分布广泛,组织穿透性好。其优势在于:疗效确切,不良反应小,渗透性好,肝功能不受影响,可以单用,药代动力学稳定,具有良好的组织穿透力,脑脊液浓度较高。但同样存在一定的问题,如对金属酶无效,对CRAB疗效差,有过敏反应可能,对肾功能有影响。
头孢他啶很少透过完整的血脑屏障,如果出现脑膜炎症,脑脊液中头孢他啶的浓度可达4~20 mg/L或更高,临床上尚未研究阿维巴坦的血脑屏障透过情况。然而,在有脑膜炎症的实验兔中,头孢他啶和阿维巴坦的脑脊液暴露量分别为血浆中AUC的43%和38%。脑脊液和血液样本的治疗药物监测显示,头孢他啶阿维巴坦在注射后的前60分钟浓度高于最低抑菌浓度20倍,这为头孢他啶阿维巴坦治疗产KPC肺炎克雷伯菌所致中枢神经系统感染提供了证据。
2021年发表的一项研究显示,头孢他啶阿维巴坦单药应用的疗效亦佳,而且延长输注时间,其疗效可能更好,蛋白结合率低于10%,治疗腹腔感染时需加用甲硝唑,肺部感染的疗效低于血流感染。
《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》对CRE治疗的药物推荐主要为:多黏菌素类、替加环素、头孢他啶阿维巴坦;对于我国流行的碳青霉烯酶(主要是KPC),主要推荐药物为头孢他啶阿维巴坦。此外,英国、美国及西班牙等国家的指南对头孢他啶阿维巴坦也有相应的推荐。
小结
CRE在临床中越来越多见,但其治疗手段有限,仅有的几种抗生素各具优缺点,需要因病施药。CRE感染是以多药联合治疗为主,但头孢他啶阿维巴坦可以单药应用。感染性疾病的治疗切记原发病灶的处理。
作者:郑州大学第一附属医院EICU 朱志强
本文转发自重症肺言
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