长链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（longchain3-hydroxyacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，LCHADD）是一种脂肪氧化缺陷的线粒体疾病。是由于编码长链3-羟基辅酶A脱氢酶的基因突变导致的常染色体隐性遗传病。1989年由Wanders首次报道。该病临床表现多样，主要受累脏器有心脏、肝脏和骨骼肌，常见的症状有低酮性低糖昏迷、心肌病、横纹肌溶解、外周神经病变及视网膜病变。

长链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）是线粒体脂肪酸β氧化中重要的多酶复合体线粒体三功能蛋白酶复合体（mitochondrial trifunctional protein，MTP）的3种酶的组成之一。MTP由长链烯酰辅酶A水合酶（LCEH）和长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）活性的4个α-亚基（HADHA基因编码）及发挥长链3-酮酯酰辅酶A硫解酶（LCKAT）活性的4个β亚基（HADHB基因）组成。此病发病率存在明显的地区差异，欧洲地区发病率较高，尤以波罗的海区域为甚，波兰发病率为1:115450，而澳大利亚和北美洲地区的发生率分别为1:193430和1:314700，我国发病率约1:250000。

LCHADD可根据LCHAD基因突变种类分为孤立型和伴MTP缺乏的LCHADD。孤立型LCHADD患者临床表现为婴儿期低酮性低血糖、肝功能异常、乳酸酸中毒、心肌病，部分患者表现为生长迟缓，肌张力低下或心肌病，少数可有胆汁淤积或肝硬化。幼儿期患者可有喂养困难，发作性代谢紊乱，发作性横纹肌溶解。多数患者儿童期会有视网膜病变，周围神经病是一种较少见的长期病并发症。伴MTP缺乏症的LCHADD临床表现新生儿猝死，肝功能异常，心肌病，周围神经病变，视网膜病变等，临床表现复杂，呈不均一性。

LCHADD根据酶活性损害的程度、起病年龄和病情轻重也可分为3类：早发严重型、肝型和肌型。

1.早发严重型　发病年龄早，出生即可发病。多器官受累，病死率高。通常伴有肝性脑病或致死性心肌病等严重代谢紊乱，病死率高，通常患者在明确诊断前就死于多种严重的代谢并发症。新生儿筛查极大降低了病死率，有着重要意义。其他临床表现为低酮性低血糖、伴有或不伴有心包积液的肥厚性心肌病、心律失常、肌酸激酶升高、严重宫内心肌病、肝性脑病、急性呼吸窘迫综合征等。

2.肝型　幼儿后期或儿童发病。病情较轻，伴或不伴有肝肿大的低酮性低血糖，脂肪肝，运动耐力差，视网膜色素性沉着。

3.肌型　青少年或成年发病。肌无力或肌痛，反复性偶发性横纹肌溶解伴肌酸激酶明显升高。研究表明，有些在婴幼儿期以严重心脏或肝脏受损的患者在幼儿后期和青春期仅仅有肌肉表现。本病不同于其他长链脂肪酸代谢障碍疾病的特殊表现是渐进性和不可逆的外周神经病变及视网膜病变。

LCHAD的杂合子母亲在怀孕的胎儿为LCHAD患儿时，容易发生HELLP综合征（溶血、肝酶升高和血小板降低）。

1.常规实验室检查可有低酮性低血糖，急性发作时可有代谢性酸中毒，肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）及乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血氨水平升高。肌型患者可有肌红蛋白尿。

2.血酰基肉碱谱分析患者可表现为豆蔻羟酰基肉碱（3-hydromyristoylcarnitine，C14-OH）、棕榈羟酰基肉碱（3-Hydroxy-hexadecanoylcarnitine，C16-OH）、棕榈羟烯酰基肉碱（3-Hydroxy-hexadecenoylcarnitine，C16:1-OH）、油酸羟酰基肉碱（3-Hydroxy-octadecanoylcarnitine，C18:OH）和油酸羟烯酰基肉碱（3-Hydroxy-octadecenoylcarnitine，C18:1-OH）升高，C16-OH、C16:1-OH、C18-OH和C18:1-OH是LCHAD诊断的重要指标。由于线粒体内蓄积的长链酰基辅酶A需与游离肉碱结合形成酰基肉碱而离开线粒体，本病常同时存在组织游离肉碱水平降低。

3.尿气相质谱有机酸分析可检测到C6～C14的二羧酸尿和3-羟基二羧酸水平升高，但轻症患者或甚至伴有横纹肌溶解患者可无尿有机酸水平升高。

4.基因诊断基因突变分析是确诊LCHADD的重要依据。通过对HADHA基因测序寻找突变以明确诊断。

LCHADD特征性诊断依据是渐进发展且不可逆的视网膜病变和外周神经病变。串联质谱检查可发现长链脂肪酸代谢中间产物，豆蔻羟酰基肉碱（C14-OH）、棕榈羟酰基肉碱（C16-OH）、棕榈羟烯酰基肉碱（C16:1-OH）、油酸羟酰基肉碱（C18:OH）和油酸羟烯酰基肉碱（C18:1-OH）升高，其中C18-OH、C18:1-OH、C16-OH及C16:1-OH增高是LCHAD诊断的重要指标。

1.其他脂肪酸氧化代谢病　如极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，需要串联质谱和基因检测鉴别。

2.肝病　某些肝病可导致多种酰基肉碱增高，需要基因检测鉴别。

治疗原则是保证足够热量摄入、补充中链甘油三酯（MCT）和减少不饱和脂肪酸摄入。

1.避免空腹　新生儿患者一般间隔3小时喂养一次；＜6个月婴儿间隔4小时喂养一次；6～12个月婴儿夜间可间隔6～8小时喂养一次；1～7岁的儿童白天间隔4小时喂养一次，夜间可延长10小时喂养；而成人一般间隔8小时（4～12小时）进食。可在夜间或紧张活动时给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受，生玉米淀粉可持续释放葡萄糖，减少低血糖发生和脂肪的分解动员，避免空腹给重要器官如心脏和肝脏带来的能量负荷。

2.MCT是由中链脂肪酸为主要成分构成的甘油三酯，这些中链脂肪酸的代谢不依赖于MTP的催化，碳原子10以下的脂肪酸可以直接穿过线粒体膜，经过线粒体脂肪酸β氧化过程生成乙酰辅酶A及酮体为机体供能。

3.左卡尼汀　补充肉碱以维持血中游离肉碱水平的稳定，缓解患者的心功能异常。故在有明显低肉碱血症时可应用肉碱。

图63-1 长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症诊疗流程

参考文献（略）

来源：国家卫生健康委员会《罕见病诊疗指南（2019年版）》