通过检索2014年1月至2023年1月期间发表的关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）诊断和治疗的文章并筛选其中高质量的89篇，包括28项随机试验、9项单臂和14项纵向研究。

作者总结了相关文章，并整理了目前关于 CLL 诊断和治疗的证据。【文末可查看系列专题】

缓解是指治疗后 CLL 减少或消失，治愈是指疾病永久消退。CLL 可获得持久缓解，1项研究 (N=529) 报告约80%的患者在5年时缓解。

但除异基因造血细胞移植外，CLL是无法治愈的，因此重复治疗往往是必要的。

CLL 的标准治疗选择包括以下5类（见表3和表4；BOX 4）。

BTK抑制剂如伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼均可作为单药治疗无限期使用，因为持续抑制靶酶对其抗增殖作用至关重要。

共价 BTK 抑制剂如伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼不可逆地抑制 BTK 酶，超过90%的患者对这些治疗有反应。

在接受伊布替尼治疗的疾病进展患者中，约66%-80%的患者存在 BTK 结合位点 (C481S) 序列变异或下游基因磷脂酶Cγ2(PLCG2) 功能获得性变异。

非共价 BTK 抑制剂pirtobrutinib可逆性灭活BTK，BTK 和PLCG2.54的非 C481S 激酶结构域的序列变异可对pirtobrutinib产生耐药性。伊布替尼是首个 BTK 抑制剂，用作一线治疗时7年 PFS 为60%，用于复发患者时5年 PFS 为40%（表2和表3），但常见不良事件如关节痛 (42%)、房颤 (25%) 和皮疹 (16.7%)，可能导致停药；这也是约23%患者的限制因素，并导致停药。

二代 BTK 抑制剂如阿可替尼或泽布替尼选择性靶向 BTK 酶，在直接比较它们与伊布替尼的临床试验中，阿可替尼(68.8% vs 74.9%) 和泽布替尼 (67.3% vs 70.4%) ≥3级不良事件的发生率更低。

所有 BTK 抑制剂均与房颤发生率增加相关。随机临床试验表明，伊布替尼组的发生率高于 阿可替尼组（15.6% vs 41个月随访时的9%）或泽布替尼组（3.7% vs 29个月随访时的1.9%）。

BTK抑制剂也曾报告室性心律失常，因此临床医生应考虑对有提示可能心律失常的体征或症状患者进行心脏病学评估。接受 BTK 抑制剂治疗且需要进行外科手术的患者不应在手术前后3-7天内用药，因它们与血小板功能障碍相关，从而增加出血风险。

PI3K 抑制剂可抑制 PI3K 的δ亚型，这也是惰性 B 细胞淋巴瘤患者的有效治疗策略。Idelalisib（δ亚型抑制剂）和duvelisib（δ和γ亚型抑制剂）已获批用于治疗CLL。

PI3K 抑制剂与所有感染和几种免疫介导的不良事件的高发生率相关。服用 idelalisib 的患者应每月监测转氨酶水平升高 (39%)、肺炎（咳嗽、呼吸困难和低氧血症）(5.5%)、腹泻 (29%) 和结肠炎 (4.5%)。

对于使用 PI3K 抑制剂的患者，建议使用血液聚合酶链反应试验常规监测巨细胞病毒激活 (0.9%)，并预防性使用抗生素，如磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗肺孢子菌肺炎 (3.6%)。

BCL2 抑制剂维奈克拉短期治疗可诱导约70%的 CLL 患者达到完全缓解且血液或骨髓MRD阴性，停药后超过60%的患者缓解持续存在。

由于可能发生肿瘤溶解综合征，开始维奈克拉治疗需要在5周内每周增加剂量。

接受治疗期间应监测患者的血细胞减少情况，因为可能需要支持性治疗（如粒细胞集落刺激因子）。

维奈克拉是 CYP3A4 和 P-糖蛋白的底物，在开始使用任何新的药物（例如中效和强效 CYP3A4 诱导剂和抑制剂，如苯妥英、卡马西平、伏立康唑、泊沙康唑）前咨询临床药剂师以避免不良药物相互作用。

CD20单抗包括嵌合（利妥昔单抗）和人源化（奥妥珠单抗和奥法木单抗），可与 CD20 抗原的细胞外部分结合，并通过直接作用、补体依赖性细胞毒性或抗体依赖性细胞毒性导致细胞死亡。

单抗可与新型药物如维奈克拉联合使用。高达67%的患者会发生输注反应（即发热、寒战、潮红、血压或心率变化），尤其是在初始剂量时。

考虑到病毒性肝炎再激活的风险，应在开始治疗前检测 B 表面抗原和核心抗体；如果患者是乙型肝炎慢性携带者，应在咨询肝病专家后开始同时进行抗病毒治疗。

在引入新型药物之前，免疫化疗是主要的治疗方法。嘌呤类似物（氟达拉滨、喷司他丁）和烷化剂（环磷酰胺、苯达莫司汀和苯丁酸氮芥）可CD20单抗联合使用。

应注意的是，58个月的中位随访，氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗(FCR) 方案的继发性骨髓恶性肿瘤风险约为7%。

目前免疫化疗在 CLL 治疗中的作用有限，因为在不同的临床环境中其均劣于 BTK 抑制剂和维奈托克方案（表2和表3）。

作者｜赵龙飞

首发｜“聊聊血液”微信公众号