作者：宁会彬  尚佳  河南省人民医院感染科

肝硬化对人体最大的危害就是各种并发症的出现，包括肝硬化腹水、食管胃底静脉曲张、脾功能亢进、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病等。 由于肝硬化患者肝脏合成等功能的受损，患者凝血功能发生异常，加之血小板水平的下降，患者出血风险往往比较高。但是我们在临床中往往忽视一个很重要的问题，就是此类患者有相当一部分会在反复出血、止血或感染、手术等情况下发生血栓的风险，尤其是门脉系统血栓的形成更需要关注。笔者对肝硬化患者凝血功能的特殊改变进行初步探讨，以期对临床诊疗提供帮助。

众所周知，血栓形成一般认为与血流改变、血管内膜受损和血液组成成分改变这三要素密切相关。肝硬化患者中肝窦出现梗阻，血液回流阻力增加，故而门静脉流速降低。如果门静脉血液流速小于15 cm/s，发生门静脉血栓风险将增加10~20倍。部分患者应用非选择性β受体阻滞剂，如普萘洛尔作为一级预防，而应用该药物将导致门静脉血流速度进一步减慢，使门静脉血栓风险升高。一项Meta分析表明，非选择性β受体阻滞剂会使门静脉血栓发生的风险增加4.62倍。

脾切除术是我国肝硬化门静脉血栓患者中最常见的血管损伤因素。然而脾切除之后的血管残端局部炎症反应，是导致肝硬化患者血管内膜受损的主要原因。脾切除术后门静脉血栓的发生率高达34%~55%，考虑与门静脉血流量降低、流速减慢，血小板短期内骤然增加以及脾静脉残端等问题有关。

肝硬化本身也会导致高凝状态。既往肝硬化患者被认为是低凝状态，近年研究表明，肝硬化患者凝血系统会出现“再平衡”，甚至呈现出高凝状态，主要与蛋白C水平的下降和Ⅷ因子水平升高密切相关。故而肝硬化患者的凝血特点呈一个动态改变的不稳定平衡状态，在并发肝恶性肿瘤等情况时，呈高凝改变；出现自发性腹膜炎、感染、肾功能损伤时，则出现低凝状态，有出血倾向。故而在肝脏代偿功能尚可，尤其是Child-Pugh分级为A或者B的患者中，高凝状态多见。

炎症、肿瘤等多种因素会导致肝硬化患者血栓的发生。但更多的文献认为脾切除术、结肠切除术、胃部切除术、胆囊切除术、肝移植、腹部外伤及经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）等外科操作导致门脉系统受损的局部因素更容易导致急性深静脉血栓的发生。

门静脉血栓形成（thrombosis  of portal vein，PVT）有三个主要因素：高凝状态、门脉血流减慢、血管壁受损。门脉血流变慢形成PVT与肝功能纤维化加重互为原因及结果，恶性循环，应在临床中引起足够的重视。

门静脉血栓形成可出现多种临床表现，超过一半的病人出现消化道出血及肠梗死。其中急性PVT多见发热、腹痛，慢性PVT多见食管静脉曲张出血、腹水及消瘦。其症状发生与血栓形成速度和范围有关。门静脉血栓对于肝硬化患者的预后是否有影响，目前仍存在争议。支持方认为门静脉血栓增加3倍活动性出血的控制失败率，使食管静脉曲张清除时间延长，增加死亡风险及腹水发生风险；另一种意见认为门静脉血栓对上述问题均无明显影响。一项对跨度达28年的肝移植患者相关资料进行Meta分析的研究发现，合并有门静脉血栓的肝移植患者和无门静脉血栓的肝移植患者30天和1年的生存率存在显著性差异，合并有门静脉血栓患者生存率相对较低。一项多中心回顾性研究表明，合并有门静脉血栓的肝移植患者5年的生存率更低。肝硬化患者的门静脉血栓的临床转归主要见以下三种情况：自发的溶解再通（45%~70%），自发再通后复发（21%~45%）以及进行性加重（7%~71%）。因此，对于出现门脉血栓的患者应在评估再出血风险的情况下积极进行相应的治疗。

门静脉血栓的治疗策略目前三种：抗凝、溶栓和TIPS。其中抗凝治疗是门静脉血栓治疗的关键。各大指南如《门静脉高压 Baveno Ⅵ共识》以及今年我国发布的《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020，上海）》均认为，抗凝治疗占据门静脉血栓治疗的首要位置。临床医生和患者关注的问题包括：肝硬化患者抗凝治疗的安全问题、是否会有其他并发症，如出血等情况。多项研究证明，抗凝治疗对于肝功能尚可的患者（如Child-Pugh A、B级患者），不增加消化道出血风险、不增加内镜下治疗术后出血风险、不延长套扎时间。但进展期肝硬化患者，尤其是Child Pugh C级患者需谨慎考虑抗凝治疗。有一项纳入了353例肝硬化合并门静脉血栓患者的meta分析表明，不抗凝和抗凝治疗的患者门静脉血栓再通率分别为53%和33%，而血栓进展率则为33%和9%，曲张静脉出血率为12%和2%，均具有显著差异，接受抗凝治疗的患者综合治疗效果优于未进行抗凝治疗的患者。故而，对于有适应证的患者积极进行抗凝治疗，有助于清除门静脉血栓，并且可降低出血风险。目前常见的抗凝药物主要三种：维生素K拮抗剂、低分子肝素和口服抗凝药物。维生素K拮抗剂是临床常用药物，一般口服给药，价格较低，但治疗过程中需要密切监测其止凝血中的国际标准化比值，且目前没有研究表明肝硬化患者的该数值的目标值应该维持的范围；低分子肝素的半衰期较短，应用安全，但是其价格较高，患者自行应用不便；口服抗凝药物给药方便，临床应用相对安全，无须频繁监测，但价格较贵。随着医保集采等国家政策的落地实施，目前应用此类药物的费用已大大降低，是治疗门脉血栓抗凝的首选。

抗凝后的治疗疗程选择也依然是目前广受关注的话题之一。各大指南推荐抗凝疗程需要持续6个月以上或者直至行肝移植手术。肠系膜静脉血栓形成或既往有肠缺血、肠坏死、等待肝移植、存在遗传性血栓形成倾向的患者应考虑长期抗凝治疗。治疗期间建议每3月做一次影像学评估治疗效果，监测有无其他临床事件的发生。

门静脉血栓的第二大治疗策略为溶栓。溶栓治疗肝硬化门静脉血栓的相关证据匮乏，故参考深静脉血栓的治疗经验，结合肝硬化门静脉血栓的自身特点制定方案。溶栓治疗需要排除禁忌证，如近期大手术、近期创伤史、近期未控制的活动性出血、严重高血压、主动脉夹层等。最佳适应证为急性的、有症状型的门静脉血栓，这类患者通常伴有血浆D-二聚体水平的升高，表现为门静脉高压的症状较轻、通常没有门静脉海绵样变性。条索化的门静脉血栓或广泛的门静脉海绵样变不适合溶栓治疗。治疗上分为全身溶栓和局部溶栓，全身溶栓可以应用抗凝药物，局部溶栓通过肠系膜上动脉间接溶栓或者门静脉直接溶栓。无论哪种办法均需要动态监测血浆D-二聚体水平和凝血功能，避免出血并发症。溶栓治疗3~5天后评估血管通畅情况，最长溶栓治疗时间不超过14天。治疗后可根据门静脉再通情况和患者整体状况判断是否需要继续口服抗凝药物及其治疗疗程。因溶栓治疗所导致出血的潜在风险高，未来需要更多的高质量研究来探讨溶栓治疗的安全性。

门静脉血栓的第三大治疗策略为TIPS。TIPS术开通门静脉血栓的优势在于可在肝内建立门腔分流道以加快门静脉血液回流速度，使更多淤积在门静脉系统血管内的血液回流入下腔静脉，对局部血栓形成冲刷效应。TIPS术相对安全，主要适应证为抗凝治疗效果欠佳或存在抗凝治疗禁忌、合并胃底食管静脉曲张出血但常规内科治疗止血效果欠佳、急性症状型门静脉血栓合并胃底食管静脉曲张出血。对于高危的胃底食管静脉曲张但尚未出血的患者是否可早行TIPS术目前值得进一步探讨。TIPS术可以改善血管条件，明显减少出血事件、减少肝移植并发症。但是其也有固有的缺点，如无法缓解门静脉分支血栓、出现肝功能损害、肝性脑病等并发症，TIPS支架的不当植入也会加大未来肝移植手术的难度。TIPS术后患者是否接受抗凝治疗在门静脉再通、胃肠道出血、支架失效等方面无显著性差异。TIPS手术成功率70%~100%，再栓率低，可明显改善门脉高压等症状。根据TIPS手术的特点，建议伴有门静脉血栓的肝硬化门脉高压患者治疗上应尽早考虑TIPS手术。

总之，肝硬化伴有门静脉血栓应当引起足够的重视，并尽早进行干预。治疗策略里抗凝治疗最为关键。而伴有门静脉血栓的肝硬化门脉高压患者，应当尽早考虑TIPS治疗，针对不同特点的肝硬化伴有门静脉血栓的患者治疗上应个体化综合治疗。

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