壹生资讯-兰州大学第二医院肾内示范病例

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兰州大学第二医院肾内示范病例

2023-05-24作者：医学论坛报醒醒资讯

示范基地

兰州大学第二医院肾病内科漆媛媛

病例分享膜性肾病

病历资料

患者基本信息：

周**，男性，69岁
主诉：间断双下肢水肿4年
现病史：患者于入院前4年无明显诱因出现双下肢水肿，呈凹陷性，无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀，无视物模糊，无肉眼血尿，就诊于我院完善相关检查，ANCA及ANA谱阴性，行肾穿刺活检术，结果提示糖尿病肾病合并II期膜性肾病，PLA2R146RU/ml，给予他克莫司早2mg晚1mg治疗，院外定期复查，尿蛋白逐渐下降，2021.1.13我院查24h尿蛋白定量为0.41g,自行停用他克莫司。11月后我院门诊复查尿常规提示尿蛋白3+，24h尿蛋白定量为8.1g, 白蛋白29g/L。患者此次发病以来神清，精神尚可，大便如常，自诉尿量减少，伴泡沫，饮食睡眠可，近期体重无明显增减。

既往史：2型糖尿病病史十余年，目前予以阿卡波糖1片 3次/天（餐中），赖脯胰岛素 5U 3次/天，长秀霖10U 睡前1次；高血压病史3年，最高180/112mmHg 服用缬沙坦氨氯地平片 1片 2次/天。
查体：T 36.2℃，P 71次/分，R 20次/分，BP 135/75mmHg，神清，精神可，听诊双肺呼吸音清，心界不大，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，全腹无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，肠鸣音3次分，双下肢水肿。
辅助检查

血常规：WBC 13.89*10⁹/L，RBC3.94*10⁹/L，Hb121g/L，PLT 121*10⁹/L，CRP 8.26mg/L。
生化：GLU 11.65mmol/L，urea 10mmol/L，CREA 71ummol/L，K 3.78mmol/L，Ca 1.88mmol/L，ALB 29.4g/L，TG2.91mmol/L.
常规止凝血：抗凝血酶III:68%，D-二聚体0.75μg/mL。
甲功：T3:0.59nmol/L，T4:48.5nmol/L，TSH:3.76nmol/L。

尿常规：尿蛋白3+，隐血2+，
24h尿蛋白定量:8.1g/24h.
尿肾功：B2MGU 408ug/L NAG74U/L,UMALB 8899mg/mL。
(2019 -3)肾活检: 符合结节性糖尿病肾小球硬化症合并II期膜性肾病

肾活检

诊断：

型糖尿病肾病
膜性肾病
型糖尿病
高血压（3级极高危）

他克莫司早2mg 晚1mg

24h尿蛋白定量

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血白蛋白

血肌酐

文献回顾

特发性膜性肾病 (iMN)是我国常见的肾脏疾病之一

肾小球上皮下免疫复合物沉积是膜性肾病的突出特征

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特发性膜性肾病位置抗原的发现

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iMN研究史上的里程碑：

M型磷脂酶A2受体(PLA2R)的发现 (2009年)

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治疗

神经钙调素拮抗剂

通过不同途径，最终与神经钙调蛋白或神经钙调素(Calcineurin，CN) 结合，抑制T淋巴细胞的活化和增殖
目前临床常用的为CsA和FK506

神经钙调抑制剂适应症

膜性肾病
足细胞病及FSGS
狼疮性肾炎

CsA与FK506的异同

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FK506的特点

Calcineurin抑制剂
结构：大环内酯类抗生素
广泛用于各种器官移植术后的抗排斥治疗
还被用于多种自身免疫性疾病的治疗

FK506的药代动力学

口服后主要在空肠、回肠吸收
分布：红细胞中含量占全血75-80%
代谢：主要由胃肠道和肝脏的细胞色素P450 3A (CYP3A)系统代谢失活
原型药物在尿液和粪中排泄<1%

CYP3A5

细胞色素P450 3A在人类主要有以下几种同工酶：

CYP3A4
CYP3A5
CYP3A7
CYP3A43

目前每个同功酶的编码基因都发现了若干突变位点可以影响酶活性

CYP3A5基因多态性

CYP3A5 第6896位存在A->G的突变，可以导致异常的mRNA拼接
野生型 *1
突变型 *3
*1/*1 & *1/*3 expressor
*3/*3 non-expressor

FK506选用注意事项

肾小管间质病变
肥胖（胰岛素抵抗）
糖尿病家族史
CYP3A5基因型

FK506的用法

起始剂量:

0.1-0.15mg/kg.d
每日2次，空腹服用。

血药浓度:

服药3天后抽血检测服药12h 后全血药物浓度。浓度:5-15μg/ml临床症状缓解， FK506减量至0.08mg/kg.d
浓度:5-10μg/ml

个体化治疗至关重要

示范基地

兰州大学第二医院肾内科马丽

一例狼疮性肾炎的病例分享

病例资料

患者基本信息

患者，女，33岁
主诉：间断全身水肿1月。
否认既往糖尿病、高血压等慢性病史
个人史、家族史无特殊
现病史：患者于入院前1月无明显诱因出现眼睑及双下肢水肿，伴恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，伴胸闷气短，平卧困难，休息可缓解，伴头痛，在当地卫生院就诊，给予对症治疗后无改善，近半月出现尿量减少（每天约800ml），伴脱发，双手指关节间断疼痛，光过敏，现为求进一步诊治，遂来我院门诊，查血肌酐165umol/L，尿素9.3mmol/L，尿酸476mmol/L，C3 0.4g/L，ALB 25.5g/L，尿常规：蛋白2+，隐血3+，红细胞15-20/HP，甲功：TSH 46.179uIU/ml，门诊以“肾衰竭”收住。
入院查体：血压176/126mmHg，心肺腹查无异常，双下肢凹陷性水肿。

血液检查

血常规+网织红细胞：WBC4.25*10⁹/L，RBC4.28*10¹²/L，HGB108g/L↓，HCT0.360L/L，PLT98*10⁹/L↓。
全项+Ig+CRP：BUN9.4mmol/L，CREA168.0umol/L↑，UA502.00umol/L，TP52.5g/L，ALB24.7g/L↓，GLO27.8g/L，LDH479U/L，补体C30.39g/L↓。
红细胞沉降率测定(住院)：ESR56.0mm/h。C反应蛋白：CRP0.75mg/L。
甲功五项(T3+T4+TSH+FT3+FT4)：促甲状腺激素TSH33.461uIU/ml。
止凝血、传染病未见异常

尿液检查

尿常规(晨尿)：尿蛋白PRO3+，红细胞RBC396.3/ul，白细胞WBC141.4/ul。
尿肾功：尿β2微球蛋白B2MGU8255ug/L，尿微量白蛋白UMALB6873.7mg/L，尿N-酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶NAG82.6U/L。
尿红细胞形态：以异常形态红细胞为主。
24h尿蛋白定量UTP7.9g/24h，24h总尿量1.2L。
尿培养：阴性

影像学检查

心电图:窦性心动过速，ST-T改变。
胸部正位片：双肺纹理增重，左肺中野纤维条索影；心影增大
彩超检查(心脏彩超):左室混合性肥厚，左房增大，心包积液（中量），左室收缩功能正常低限，舒张功能减低Ⅰ级，右室收缩功能正常，肺动脉增宽，肺动脉压正常范围。主动脉瓣反流（轻度）、二尖瓣反流（轻度）、三尖瓣反流（轻度）
腹部彩超:餐后胆囊，胆囊壁增厚，余未见明显异常
彩超检查(双肾大小、皮质厚度、血流量):双肾未见明显异常，左肾血流量342ml/min；右肾血流量316ml/min。

初步诊断

急性肾炎综合征
肾病综合征
甲状腺功能减退症

治疗经过

对症处理：

居高不下的血压：静脉、口服降压药；继发性高血压？
不可忽视的症状：头痛、视物模糊：相关检查

寻找病因；
病例特点：育龄期女性、多系统受累（狼疮？）、补体C3下降

肾上腺CT平扫+三维成像:1、心包积液；双侧胸腔积液2、双侧肾上腺未见明显异常。
头颅平扫+鞍区平扫:1、左侧顶枕叶低密度影并脑组织肿胀，左侧小脑可疑低密度，建议MR进一步检查。
MR头颅平扫+弥散加权成像DWI:1.双侧侧脑室周围及半卵圆中心多发缺血性脑白质病变（FazekasI级），左侧侧脑室旁一病灶中心可见点状DWI高信号，梗死？建议随诊。2.双侧小脑半球及枕叶皮层下白质片状异常信号，PRES多考虑。
眼底检查：视网膜见大量渗出性及散在出血灶。诊断：双眼高血压视网膜病变。
抗核抗体测定(ANA)：抗核抗体滴度1:100
ANA谱(印迹法)：Sm弱阳性，nRNP/Sm阳性，SS-A阳性，Ro-52阳性，dsDNA阳性，核小体弱阳性，核糖体P蛋白阳性。

诊断

系统性红斑狼疮（累及血液、肾脏、皮肤、浆膜腔、神经）

狼疮性肾炎

急性肾损伤
肾性高血压

高血压（3级极高危）

甲状腺功能减退症

诊疗经过：

SLDAI评分：24分
甲强龙冲击500mg*3天→甲强龙80mg*7天→醋酸泼尼松60mg/d
羟氯喹片 0.2g bid
降压、脱水降颅压、补充左甲状腺素、护肾治疗
积极准备肾活检术，确定下一步治疗方案

可见13个肾小球，其中1个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质中度增生，局灶节段性加重伴内皮细胞增生，毛细血管襻受压、部分闭塞，基底膜明显增厚，可见较多钉突样结构，可见节段系膜插入及双轨形成，系膜区、内皮下、上皮下嗜复红蛋白沉积，可见白金耳样结构形成，可见中性粒细胞浸润，核碎形成，少数毛细血管襻内见微血栓，可见1个小细胞性，1个小细胞纤维性新月体形成，个别肾小球有球囊粘连。肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，可见少量蛋白管型，灶状萎缩（萎缩面积约25%），肾间质炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁内膜水肿、增厚，管腔狭窄，可见血栓形成。

肾穿刺活检病理：

符合弥漫节段性增生和硬化性狼疮性肾炎伴膜性狼疮性肾炎：IV-S（A/C）+V，伴血管微血管改变。活动性评分：11分（11/24），慢性评分：3分（3/12）。

免疫抑制剂的选择？

肾穿回报后加用静脉环磷酰胺冲击治疗（1g/月）

出院前复查：

血肾功：BUN17.1mmol/L，CREA118.0umol/L，UA269.00umol/L。
血常规+CRP：WBC6.75*10⁹/L，HGB91.0g/L，RBC3.46*10¹²/L，PLT204.0*10⁹/L；肝2：TP45.1g/L，ALB25.6g/L

出院用药

原发病：硫酸羟氯喹片[0.1g] 1次2粒，1天2次；醋酸泼尼松片A[5mg] 1次12片，1天1次；
降压：硝苯地平控释片、盐酸特拉唑嗪片、厄贝沙坦片、琥珀酸美托洛尔缓释片
预防用药：拉呋替丁、维D钙、骨化三醇
甲减：优甲乐

指标出现反弹，调整治疗方案：醋酸泼尼松15mg/d，吗替麦考酚酯胶囊 0.75g bid

LN的治疗

诱导治疗的目的是尽快控制肾脏的急性炎性损伤，力求达到完全缓解(complete remission)。

诱导治疗3个月内如果肾脏损伤加重（蛋白尿增多，血清肌酐升高）需及时更换治疗方案。
治疗6个月获得部分缓解时可继续原方案维持直至完全缓解。
治疗12个月仍未获得完全缓解的LN，应通过重复肾活检病理检查调整治疗方案。
治疗后尿蛋白快速下降（6个月时≤1 g/24h，或12个月时≤0.8 g/24h)是远期肾脏预后良好的标志。

免疫抑制方案调整：

醋酸泼尼松15mg/d
吗替麦考酚酯胶囊 0.5g bid
他克莫司 1mg bid（根据浓度调整）

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他克莫司（TAC）作为一种钙调磷酸酶抑制剂，与FK结合蛋白结合，抑制钙调蛋白磷酸酶活性，从而阻断NFAT- p的去磷酸化，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的生成，抑制T细胞活化

TAC可以抑制炎症因子的产生及细胞因子介导的T细胞激活
TAC还能抑制Th17细胞的分化和增殖
对于Tfh细胞，TAC也有抑制作用

他克莫司抑制synaptopodin蛋白去磷酸化，稳定足细胞骨架

以剂量依赖性改善肾小球系膜损伤、减少蛋白尿、抑制肾小球IFN-γ mRNA表达
竞争性抑制P-糖蛋白表达，克服P-糖蛋白相关耐药性
促进糖皮质激素受体的亲和力

Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型 LN

研究表明，他克莫司联合激素诱导治疗Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型 LN 的疗效显著（见表1），缓解率与环磷酰胺、吗替麦考酚酯一致或优于环磷酰胺，降尿蛋白效果尤其显著。

以蛋白尿为突出表现的难治性 LN

他克莫司作用机制不同于传统免疫抑制剂，有较强的降尿蛋作用，且能改善糖皮质激素的耐药现象，可用于难治性LN的治疗。

Ⅴ型 LN

单纯V型LN对激素及环磷酰胺疗效差，他克莫司可作为V型狼疮的一线免疫抑制剂。

狼疮性肾炎是我国最常见的继发性肾脏病之一。
肾活检类型决定了免疫抑制治疗方案，同时还需考虑治疗成本、患者意愿、不良反应等因素。
治疗后尿蛋白快速下降（6个月时≤1 g/24h，或12个月时≤0.8 g/24h)是远期肾脏预后良好的标志。
如何选择最优的方案，在较短的时间内达到完全缓解，是临床医生需要思考的问题。

示范基地

兰州大学第二医院肾内科宁雅娴

他克莫司治疗膜性肾病

病例信息

病例摘要

患者男， 54岁，主诉“间断双下肢水肿2年”
2020年无明显诱因出现水肿，由双侧踝部，逐渐进展至双下肢，并出现腹胀，无少尿和肉眼血尿。血压：153/89mmhg
查尿常规：蛋白 ( ++++ ) ，红细胞（－）；
血浆白蛋白 15.l g/L，24小时尿蛋白定量 8.81g ,
血肌酐 95umol/L 。
既往史：“高血压"1年余，最高160/100mmHg未规律服药控制。否认“糖尿病，肝炎，结核”病史

查体：T 36.8℃,P 72次／分，R16次／分，BP:153/89mmHg心肺腹无明显异常，双下肢重度可凹性水肿。余（-）

化验检查

血常规:WBC12.6* 10⁹/L,HGB139g/L,PIT 310* 10⁹/L。
尿常规: PRO (++++) ，镜检红细胞: 3-5/HP。
血生化: ALB15.1g/L，Scr95umol/l，GLU 6.16mmol/L,TG1.84mmol/L,TCH09.45mmol/L;Ccr78.02ml/min;尿蛋白定量9.33g/24h。
凝血功能: PT19.7s，APTT45.3s， D-D 0.72mg/L，INR1.73,FDP6.9mg/L，FIB-C11.07g/L。