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成果名称：首次揭示在长新冠中可能发挥作用的四种生物过程恢复模式
发表期刊：《电子生物医学》[eBioMedicine，IF（2022）：11.1]
通讯作者：曹彬教授 黄超兰教授 张定宇教授
第一作者：谷晓颖等
主要作者单位：中日医院
基于蛋白组学首次揭示了COVID-19患者发病后2年四种可能在长新冠中发挥作用的生物过程恢复模式，涵盖补体和凝血、神经、免疫、胆固醇代谢等相关通路，为长新冠机制提供线索。同时，以多系统表型驱动在重点通路中获得有潜在临床应用价值的长新冠标志物。
本研究为中日医院曹彬教授团队、北京协和医院黄超兰教授团队、武汉金银潭医院张定宇教授团队联合开展的长新冠蛋白组学研究，于2023年11月在线发表于Lancet子刊eBioMedicine（IF：11.1），被评为eBioMedicine2023年12月刊封面文章。
据保守估计，全球既往感染SARS-CoV-2的人群中有10%存在长新冠，影响涉及多器官系统，已在全球范围内引起极大关注。目前长新冠的机制假说包括感染后组织中残留的病毒、SARS-CoV-2特异性抗体与宿主蛋白交叉反应引起的自身免疫、EB病毒再激活以及肾素-血管紧张素系统的失衡等，但目前这些假说仍需要进一步验证。长新冠的诊断和治疗仍具有挑战性，更加缺乏早期识别及干预的生物标志物，蛋白组学是发现长新冠相关生物标志物的重要途径。因此，从更长的时间维度揭示COVID-19患者生物过程恢复模式对于研究长新冠机制至关重要，同时探究可能影响COVID-19患者远期预后的重要蛋白质有助于长新冠高危人群早期识别，以及为新干预措施的研发提供潜在靶点。
通过差异蛋白分析得到，COVID-19出院患者同社区未感染新冠病毒的对照组之间存在249个差异蛋白。相较于社区对照，COVID-19发病后6个月、1年和2年分别有172、109和73个差异蛋白。在相应三个时间点，分别有70、54和32个蛋白在COVID-19出院患者中上调，102、55和41个蛋白下调。71%的差异蛋白在2年随访时恢复至对照水平。
根据差异蛋白GO、KEGG通路分析结果，揭示COVID-19患者发病后2年四种主要的生物过程恢复模式：
①与细胞-基质相互作用和细胞骨架重塑相关的通路在感染后1年恢复至对照水平；
②大多数免疫反应、补体和凝血以及胆固醇代谢通路在感染后2年恢复到与对照组相似的状态；
③Fc受体信号通路在发病后2年仍未恢复到与对照组相似的状态；
④与神经元生成和分化相关的通路在感染后2年内持续受到抑制；
将位于上述四种生物过程恢复模式重点通路中的98个差异蛋白同各个系统表型进行关联分析，共有23个蛋白在至少两个连续随访时间点与肺功能、长新冠核心症状、运动能力、肾功能、血糖存在关联且关联方向一致。其中，11个蛋白与肺功能恢复有关，这些蛋白主要位于补体和凝血（COMP、PLG、SERPINE1、SRGN、COL1A1、FLNA和APOE）和肥厚/扩张性心肌病（TPM2、TPM1和AGT）相关通路。APOA4和LRP1这两个同时参与神经元和胆固醇相关通路的蛋白，与嗅觉异常存在关联。此外，与eGFR、HbA1c、6分钟步行距离占预计值百分比相关的标志物分别有7个（COL1A1/CFD/APOA4/FCRL5/LUM/CDH1/IST1）、7个（FLNA/ROCK2/VIM/PLXND1/FCRL5/PLG/COLEC10）、2个（TLN1/SRGN）。
世界卫生组织（WHO）将感染SARS-CoV-2后3个月继续存在或新发，至少持续2个月且不能用其他疾病来解释的症状定义为长新冠。长新冠症状多样，可表现出呼吸系统、心血管系统、神经系统、运动系统等多系统临床症状。除了累及多系统的长新冠症状表现以外，既往的研究也证实新冠感染与远期全因死亡、住院、心血管系统、肾脏系统、神经系统、呼吸系统疾病风险的增加均相关，且对急性期住院患者的影响比对非住院患者更大。
针对目前对长新冠发生发展规律不明的问题，蛋白组学是发现长新冠相关机制重要的研究方法之一，但既往发表的COVID-19远期蛋白组学研究随访时间较短，且往往缺乏与临床表型数据的整合分析。
本研究首次揭示了COVID-19患者发病后2年四种可能在长新冠中发挥作用的生物过程恢复模式，涵盖补体和凝血、神经、免疫、胆固醇代谢等相关通路，为长新冠的机制提供了分子层面的线索。同时，以多系统表型驱动在四种生物过程恢复模式的重点通路中获得23个有潜在临床应用价值的长新冠蛋白标志物，有助于长新冠各系统累及的高危人群早期识别，以及为新干预措施的研发提供靶点。
曹彬
博士，主任医师，教授，博士研究生导师。中日医院副院长，呼吸与危重症医学科 (PCCM)主任，国家呼吸医学中心副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，国家科技创新领军人才，新基石研究员。现任中华医学会呼吸病学分会候任主任委员，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员，国际流感和呼吸道病毒感染学会（ISIRV）抗病毒小组（AVG)）委员，Clinical Respiratory Journal副主编。长期致力于急性呼吸道感染及新发突发呼吸道传染病关键科学问题的研究。作为第一/通讯作者（含共同）发表SCI论文190余篇（其中N Engl J Med 4篇、Lancet主刊6篇，Lancet子刊7篇），他引3.8万余次，5篇论著居领域内ESI高被引论文前1‰；4项成果写入WHO、NIH指南；主持或执笔制订指南规范7部；主编专著6部。
谷晓颖
中日医院国家呼吸医学中心副研究员，美国杜兰大学访问学者。近5年主持国家自然科学基金1项，参与中国医学科学院创新工程、北京市科委重大项目等10余项科研课题。作为共同研究者参与的研究连续两年（2021年、2022年）被中国医学科学院评为重要医学进展。近5年以第一作者（含共同一作）在Lancet、Lancet RM、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、eBioMedicine等杂志发表SCI论文19篇，累计影响因子721分，其中4篇为Web of Science核心合集中领域前1%高被引论文，1篇被Faculty Opinions（原F1000）专家推荐为新发现（New Finding），5篇被同刊及其他刊物点评，被来自WHO、欧洲临床微生物学和感染学会、欧洲心脏病学会等多家团体发布的指南/共识引用。
在学科带头人曹彬教授（杰青/长江学者）的带领下，本团队依托国家呼吸医学中心和国家呼吸临床研究中心，长期致力于呼吸病临床一线救治和科学研究，建立了呼吸感染临床与基础转化研究队伍，拥有多名优秀中青年呼吸病学临床和研究骨干。其中，呼吸感染方向临床医生9人，专职基础研究人员5人，流行病与卫生统计学方向研究人员2人，在读硕博研究生30余人。
近10年发表SCI论文130余篇（其中Lancet、NEJM论著10篇）；4项成果写入WHO、NIH指南；学科带头人曹彬教授连续4年入选爱思唯尔高被引学者；2021年《柳叶刀-传染病》杂志评价学科带头人曹彬教授为“呼吸感染领域国内和国际领导者”。2021年，团队获得过国家中医药管理局“中西医结合创新团队”；2022年, 学科带头人曹彬教授作为国内唯一的临床医生获得“新基石研究员项目”资助；培养北京科技新星2人，院级菁英人才14人，北京市优秀博士毕业生4人。
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