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作者：首都医科大学附属北京天坛医院 王拥军等
精益求精——精准医学
改变联合抗血小板治疗格局
2013年，CHANCE研究的发表奠定了对非致残性脑血管事件高危人群（HR-NICE）进行短程、双联抗血小板治疗的基础。之后，全球又先后发表了4项以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗的临床研究结果：FASTER、POINT、PRINCE和THALES研究。其中PRINCE研究是在我国开展的Ⅱ期临床研究，THALES研究是美国、中国、法国和西班牙共同设计的Ⅲ期临床研究。在目前发表的这5项最重要的双联抗血小板治疗研究中，中国的研究者主导了半数，在针对HR-NICE人群的抗血小板治疗领域，中国学者已经成了领导者。
2021年，加拿大的研究者对上述5项研究进行了meta分析，在所有被纳入的22098例小卒中或T IA患者中，5517例接受了阿司匹林联合氯吡格雷治疗，5859例接受了阿司匹林联合替格瑞洛治疗，单用阿司匹林药物的患者有10722例。汇总后的结果显示，在预防卒中复发和死亡方面，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷的有效性增加26%（HR 0.74，95%CI 0.65～0.84），阿司匹林联合替格瑞洛的有效性增加21%（HR 0.79，95%CI 0.68～0.91）；阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林联合替格瑞洛两种方案的有效性未见显著差异（表7）。基于这5项研究的结果，2021年欧洲、美国和加拿大的缺血性卒中诊疗指南再次进行了更新，均将HR-NICE患者的短程、双联抗血小板治疗方案作为最高级别的推荐。其中欧洲卒中组织（ESO）和加拿大的指南均推荐阿司匹林联合氯吡格雷治疗持续21d后改为阿司匹林单独抗血小板治疗，但AHA/ASA的指南在CHANCE研究的基础上加入了POINT研究的证据，推荐的是双联抗血小板治疗21～90d后再改为阿司匹林单独抗血小板治疗。
虽然目前国际上已逐渐将短程、双联的CHANCE方案作为治疗HR-NICE患者的“金标准”，但氯吡格雷在体内的代谢易受多种基因的影响，从而降低了该方案对某些基因型患者的疗效，这个问题尚未得到解决。对氯吡格雷的代谢影响最大的基因是CYP2C19。首都医科大学附属北京天坛医院国家神经系统疾病临床医学研究中心团队2016年发表在JAMA上的研究显示，携带CYP2C19 丧失功能（LoF）等位基因可使氯吡格雷的疗效降低20%。由于CYP2C19 LoF等位基因的携带者较多，特别是在中国汉族人群中，携带者比例高达58.8%，所以设计绕行基因的抗血小板治疗方案是十分必要的。
2021年，基于基因的精准抗血小板治疗研究CHANCE-2在世界卒中大会上作为最重要的研究报告被推出，同一天在N Engl J Med上正式发表。CHANCE-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，在与CHANCE同样的HR-NICE人群中，通过快速基因检测筛选出CYP2C19 LoF等位基因携带者。CHANCE-2的治疗方案同样是21d内短程、双联抗血小板治疗，入组患者在发病24h内，随机给予替格瑞洛（首日180mg，次日起每次90mg，每日2次，持续90d）联合阿司匹林21d或氯吡格雷（首日300mg，次日起每次75mg，持续90d）联合阿司匹林21d治疗。主要终点为90d出血性或缺血性卒中复发，次要终点包括30d内卒中复发、90d内缺血性卒中复发等；主要的安全性终点为致死性出血和颅内出血。
CHANCE-2共纳入6412例患者，其中氯吡格雷联合阿司匹林组3207例，替格瑞洛联合阿司匹林组3205例。最终的数据统计显示，替格瑞洛联合阿司匹林组与氯吡格雷联合阿司匹林组相比，可显著降低携带CYP2C19 LoF等位基因的HR-NICE患者90 d卒中复发的风险（HR 0.77，95%CI 0.64～0.94，P=0.008）（图9）。在次要终点事件中，替格瑞洛联合阿司匹林组的30d内卒中复发风险（HR 0.75，95%CI 0.61～0.93）和90d缺血性卒中复发风险（5.9% vs. 7.4%，HR 0.78，95%CI 0.65～0.95）均显著降低。在安全性终点方面，两种治疗方案发生致死性出血和颅内出血的风险差异均无统计学意义，但替格瑞洛联合阿司匹林组的全部出血风险和轻度出血的风险高于氯吡格雷联合阿司匹林组（表8）。
综合以上数据，CHNACE-2的研究结论为：对于携带CYP2C19 LoF等位基因的HRNICE患者，与氯吡格雷联合阿司匹林治疗相比，在发病24 h内给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低患者的卒中复发风险，且不增加中、重度出血的风险，该研究为替格瑞洛联合阿司匹林治疗方案提供了高质量的阳性临床证据。出于CHANCE-2研究对抗血小板治疗独创的研究思路，以及结合基因进行精准治疗在脑血管病治疗领域的划时代突破，CHANCE-2研究在世界卒中日当天被评为2021年国际最重要的五大临床研究之一。值得注意的是，CHANCE-2还是全球第一个基于药物基因的脑血管病大型临床研究，期待在2022年，CHANCE-2继续为改写国际指南贡献中国力量。
来源：王拥军，熊云云，李子孝，张玉梅，杨晓萌，王上，霍晓川，杨明，谢雪微，罗岗，陈晓霖，李光硕，王利圆，王传颖，闫然，王文洁，段春苗，路正钊. 卒中：回眸2021[J]. 中国卒中杂志，2022，17（1）：1-20.
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