晚期食管癌治疗的核心目标是延长生存、提高生活质量，2025年在标准方案巩固、新型疗法探索、后线策略优化及标志物应用四大维度均取得关键进展，为不同人群提供了多元化治疗选择。

化免联合已成为晚期食管癌患者一线治疗新标准，伴随着更长时间的随访，其治疗的有效性和安全性得到更加充分的验证，进一步夯实了化免联合治疗的地位。

国际研究更新：CheckMate 648 研究71.5个月随访结果显示，纳武利尤单抗（NIVO）联合化疗在PD-L1表达≥1% 患者中5年总生存（OS）率达12%（化疗组 7%），全人群5年OS率13%（化疗组9%），中位OS期 13.2个月（化疗组10.7 个月，HR=0.77）；双免方案（NIVO + 伊匹单抗）全人群5年OS率更达16%（化疗组 9%），PD-L1表达≥1% 患者客观缓解率（ORR）35%（化疗组 20%），中位缓解持续时间（DOR）11.8个月（化疗组 5.7个月），为不耐受化疗的患者提供了兼具疗效与安全性的长期选择，且5年随访未发现新安全信号（3级TRAEs发生率：双免组33% ，化疗组 37%）。

国内研究数据细化：RATIONALE-306 研究事后分析显示，替雷利珠单抗联合不同化疗方案均获益显著——联合FP方案（铂类+氟尿嘧啶）全人群ORR 56.5%，PD-L1表达≥10%人群ORR 68.7%；联合TP方案（铂类+紫杉醇）全人群ORR 56.0%，PD-L1表达≥10% 人群ORR 65.3%；且缓解特征与生存显著相关：64.7%患者在8周内达首次缓解（TTR≤8 周），早期与晚期应答者OS期相当（中位OS期21.8个月对29.0个月）；肿瘤最大退缩率（DpR）＞80%者中位OS期达34.5个月（DpR 30%~50% 者16.1个月），达到最大缓解时间（TTMR）＞28周者中位OS期39.9个月（TTMR≤14 周者14.3个月），为疗效评估提供了动态指标。

郑州大学第一附属医院王峰教授团队的ALTER-E003研究中，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（PD-L1 抑制剂）一线治疗晚期食管鳞癌，经确认ORR为56.5%，疾病控制率（DCR）为91.3%，中位无进展生存（PFS）期达15.74个月（较传统化免方案翻倍），中位OS期为20.57个月，≥3级TRAEs发生率仅28.3%（远低于传统化免治疗的49%~72%）。更关键的是，首次发现仅携带TP53变异或FAT1变异，且未携带NOTCH3变异TP53+/FAT1+/NOTCH3 - 突变特征为疗效预测标志物 —— 该亚组ORR 70.0%（其他亚组 11.1%），中位 PFS 期17.91个月（其他亚组 5.32 个月），中位OS期未达到（其他亚组 9.59 个月），且PD-L1 表达（CPS/TPS）与疗效无显著关联，打破了PD-L1阴性患者无法从免疫治疗获益的传统认知。

北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头的BL-B01D1-103研究是一项开放标签、多中心、两阶段设计的Ⅰa/Ⅰb期临床研究，评估了BL-B01D1(一种EGFRxHER3双特异性ADC)对转移性ESCC的有效性与安全性。2022年12月12日至2023年12月4日，研究共纳入82例转移性食管鳞癌患者，分别予以BL-B01D1 2.0 mg/kg（22例）或2.5 mg/kg（60例）。其中，37.8%的患者既往接受过1线系统治疗，62.2%的患者接受过≥2线系统治疗，95.1%的患者对既往免疫检查点抑制剂联合化疗方案（如PD-1/L1单抗联合铂类药物）耐药。

共73例患者纳入分析。ORR为35.6%，确认的ORR为32.9%，DCR为71.2%，mPFS期为4.2个月，mOS期为6.9个月，mDOR为6.7个月。对2.5 mg/kg和2.0 mg/kg两剂量组进行综合评估：两剂量组TRAEs均以可控的血液学毒性为主（2.5 mg/kg组≥3级TRAEs发生率63.3%；2.0 mg/kg组为45.5%），但2.5 mg/kg组展现显著临床优势——cORR提高2.6倍（39.6%对15.0%），DCR提升29.2%（79.2%对50.0%），mOS期实现翻倍增长（11.5 对5.6个月）。BL-B01D1单药治疗对比医生选择的化疗二线治疗晚期ESCC的Ⅲ期研究已入组结束（NCT06304974）。

I-DXd（Ifinatamab Deruxtecan）是B7-H3 靶向抗体偶联药物（ADC），采用 “抗 B7-H3 人源化 IgG1 单抗 + 可裂解四肽连接子 + 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd 载荷）” 设计。2023 ESMO年会公布了其在实体肿瘤包括食管鳞癌的初步数据。在ESCC队列中，28例患者中有6例部分缓解（PR），cORR为21%，中位PFS期为2.7个月，中位OS期为7个月。IDeate-Esophageal01（NCT06644781）是 I-DXd 在食管癌领域的首个Ⅲ期随机对照研究，旨在评估I-DXd对比研究者选择的化疗方案（紫杉醇、多西他赛或伊立替康），在晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的疗效和安全性。

此外，KEYMAKER-U06 子研究06E探索了I-DXd联合帕博利珠单抗 ± 化疗的一线治疗模式，安全性导入期采用 8→10→12mg/kg 剂量递增（n≤48），随机化阶段（n=180）按 1:2 比例对比I-DXd联合方案与帕博利珠单抗+mFOLFOX6，主要研究终点为ORR（BICR 评估），为ADC联合免疫的一线应用提供了高级别证据。

SHR-1701是新型PD-L1/TGF-βRⅡ双功能融合蛋白，通过单分子同时阻断PD-L1通路和TGF-β介导的免疫抑制。SHR-1701联合白蛋白紫杉醇+顺铂Ⅱ期研究显示，晚期 ESCC初治患者确认ORR达62.5%，DCR高达87.5%，中位缓解持续时间（DoR）9.1 个月（95% CI：6.9-NR）。中位PFS期为10.8个月（95% CI：7.8-NR），中位OS期达26.1个月（95% CI：8.6-NR）；12个月PFS率 41.4%，12个月OS率64.8%。ORR为62.5%，DCR为87.5%，3-4级TRAEs发生率45.8%（无治疗相关死亡）。

卡度尼利单抗（AK104）是PD-1/CTLA-4双特异性抗体，较传统双免联合方案毒性更可控。卡度尼利单抗联合TP方案Ⅱ期研究显示，全人群ORR达81.4%（95%CI：66.1%-91.1%），DCR高达97.7%（95%CI：86.2%-99.9%）。亚组分析：PD-L1 CPS≥10人群ORR为100.0%（95%CI：77.1%-100.0%），CPS＜10人群ORR 77.3%（95%CI：54.2%-91.3%），无PD-L1表达依赖。中位PFS期为7.10个月（95% CI：5.68-8.48），PD-L1 CPS≥10与CPS＜10人群mPFS期相当（7.10个月对7.26个月）；中位OS期尚未成熟。标志物探索发现，EPTIN9、PKNOX2、DLEU7、SOX7、CNRIP1、LINC00554 六个高甲基化CpG位点为潜在疗效预测标志物，PR患者治疗前甲基化水平显著高于非PR患者（p=7.8×10⁻⁷），且 EPTIN9 等6个甲基化 CpG 位点为潜在疗效标志物（p=7.8×10⁻⁷）。

一线化免+仑伐替尼的探索：LEAP-014 Ⅲ期研究评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗及化疗作为转移性食管鳞癌一线治疗的疗效与安全性。该研究为随机、开放标签设计，主要研究终点为OS期，次要研究终点包括PFS期、ORR和DOR。‌

在第二次中期分析中，共850例患者随机分组（仑伐替尼联合治疗组423例，帕博利珠单抗联合化疗组427例）。仑伐替尼联合治疗组的中位OS期为17.6个月，帕博利珠单抗联合化疗组为15.5个月（HR 0.92，95%CI 0.77-1.10；P=0.1852），差异未达到统计学显著性。中位PFS期分别为7.2个月和6.9个月（HR 0.89，P=0.0753），ORR分别为62%和55%，中位DOR分别为8.1个月和6.8个月。由于OS未呈现阳性结果，PFS和ORR未进行正式统计学显著性检验。‌尽管联合治疗在PFS和ORR上呈现改善趋势，但OS未达到预设阈值。两组的药物相关不良事件发生率均为97%，≥3级不良事件发生率分别为69%和68%，安全性特征与各药物已知谱一致，未发现新的安全信号。‌

该结果表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗及化疗在转移性食管鳞癌一线治疗中未能显著延长OS期，但提示可能在特定亚组中存在获益潜力，需进一步探索。

免疫耐药解救：

2025年4月，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在Journal of Clinical Oncology发表研究，基于Ⅲ期 RATIONALE-302数据，证实NOTCH1突变是晚期 ESCC 患者接受替雷利珠单抗治疗的新型预测标志物。携带该突变患者中位OS期达18.4个月（化疗组5.3个月，HR=0.35），获益优于野生型（HR=0.81），且在PD-L1阴性、低TMB亚组仍显著，研究进一步在泛癌种独立队列中验证了NOTCH1突变的预测价值：在接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，携带NOTCH1突变者总生存期较未突变者显著延长（25个月对比13个月，HR=0.66，95%CI 0.43-0.99；P=0.041）。这一发现不仅限于特定癌种，其跨癌种预测潜力提示，NOTCH1突变可作为泛实体瘤抗PD-1/PD-L1治疗的新型生物标志物。机制上，该突变通过富集Ⅰ型干扰素相关基因、优化免疫微环境提升ICI敏感性，为精准分层及联合治疗奠定基础。

王峰教授

郑州大学第一附属医院

• 主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记

• 河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者

• 河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编

• 2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）

• 国际食管疾病协会（CSDE）中国分会 理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会 常委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员

• 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会 常委

• 国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会 委员

• 北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会 副主委、常委

• 河南省医学会肿瘤分会食管癌学组 副主委、组长

• 河南省临床肿瘤学会食管癌专委会 副主委

• 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 副主委、青委主委

• 河南省抗癌协会食管癌专委会 副主委、青委主委

• 河南省研究型医院学会消化道肿瘤内科学专委会 主委

• 河南省抗癌协会肉瘤专委会 主委

• 河南省食管癌临床转化工程研究中心实验室主任

• 河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任

• 主持有国自然面上、省重点项目，发表有Lancet G & H、Mol Cancer、JAMA Int Med、Eur J Cancer等论文，主编《CSCO食管癌患教手册》、参编国家卫健委《食管癌诊治规范》、《消化系统肿瘤合理化用药指南》、《CSCO食管癌诊治指南》等。

孟祥瑞

郑州大学第一附属医院

• 郑州大学第一附属医院肿瘤科，博士、副主任医师

• 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会 副主委

• 河南省抗癌协会食管癌专业委员会 常委

• 河南省肉瘤专专业委员会 常委

• 北京癌症防治协会食管癌委员

• 河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员

• 河南省老年肿瘤学会委员

• 河南省化疗专业委员会委员

• 河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员