HER2+乳腺癌作为乳腺癌的一种亚型，占据全部乳腺癌的20%~25%，其特点在于恶性程度高、侵袭性强、预后不良、易复发和易转移。曲妥珠单抗的出现改变了HER2+乳腺癌的治疗格局，随着抗HER2治疗的进展，HER2+晚期乳癌患者生存得以明显改善，但仍存在临床不能满足的需求。乳腺癌晚期阶段的目标是更高质量生活和更长生存，仍任重道远。2024年HER2+乳腺癌研究进展主要聚焦在以下四个方面：一线方案的丰富、二线T-Dxd地位确立、三阳性MBC方案的优化、脑转移药物治疗的进展。

一线方案的丰富

HER2+乳腺癌的治疗已经从单一治疗模式转变为多样化的治疗方案。一线治疗的选择不再唯一，而是从单靶治疗时代进入了双靶治疗时代。目前，我们有两种双靶治疗方案可供选择：一种是双大分子双靶治疗；另一种是大小分子双靶治疗，同时联合化疗。

PHILA研究为一项随机、双盲、多中心，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyroHT）方案对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛（HT）一线治疗HER2+复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。2019年5月6日至2022年1月17日，全国40家中心共入组590例患者，其中297例被分配到PyroHT组，293例被分配到HT组。主要研究终点为研究者评估的PFS期。2022年ESMO会议公布PHILA研究PFS期首次分析结果，中位随访时间为15.8个月，结果显示，PyroHT组和HT组研究者评估的中位PFS期分别为24.3个月对10.4个月，差异具有统计学显著性，达到了预设的研究终点。但当时数据公布时，PyroHT组尚没有50%的患者出现PFS事件，该PFS是预估的数据。

2024年SABCS会议大会公布了延长两年随访后的PFS期最终分析。截至数据截止日期2024年4月30日，中位随访时间PyroTH组为35.7个月，HT组为34.3个月。PyroHT组有166个（55.9%）研究者评估的PFS事件，HT组有242个（82.6%）。PHILA研究PFS期最终分析结果：PyroHT组对HT组的mPFS期为22.1个月对10.5个月，3年PFS率39.7%对9.9%。在最终分析中，与HT组相比，PyroHT组的研究者评估的PFS期益处得以维持，满足了协议预先指定的统计学显著性标准。

亚组分析显示，PyroHT组在除老年亚组外的所有亚组，均观察到显著获益趋势。与HT组相比，无论既往接受过(新)辅助曲妥珠单抗治疗或未接受过(新)辅助曲妥珠单抗治疗，PyroHT组的PFS期获益均更显著；无论辅助治疗后12≤无治疗间隔(TFI)<24个月或TFI≥24个月，PyroHT组的PFS期获益均更显著。老年亚组获益趋势不显著的原因：PyroHT可能对于患者生活质量有影响，尤其体现在腹泻的发生率及严重程度，对未来临床如何管理腹泻提出挑战。

至数据截止日期，PyroHT组有59例患者（19.9%）死亡、HT组有87例患者（29.7%）死亡。与HT组相比，PyroHT组的OS期显示出获益优势。PyroHT组和HT组的1年、2年、3年和4年OS率分别为96.6%对94.5%、88.7%对84.1%、80.9%对72.4%和74.5%对64.3%。试验方案治疗终止后，PyroHT组有154例（51.9%）受试者、HT组有222例（75.8%）受试者接受了后续治疗。PyroHT组ORR率为84.2%，HT组为71.7%。

不良事件的发生率、严重程度和特异性的安全性分析结果与中期分析一致，未观察到新的安全性信号。3级及以上治疗相关不良事件在PyroHT组发生率为90.9%，HT组为77.5%，最常见的事件为中性粒细胞减少（63.0%对64.8%）和白细胞减少（53.2%对50.9%）。3级腹泻发生率在PyroHT组为47.8%，HT组为4.4%，3级腹泻主要出现在第一周期，并在后续周期显著减少，未见4级或5级腹泻事件。PyroHT组对HT组治疗相关的严重不良事件发生率为27.3%对7.5%；治疗相关的死亡率为0%对0.3%。

在2024年SABCS会议上也对PHILA研究、CLEOPATRA研究以及中国进行的桥接研究PERUSE研究进行了横向比较，总体来看，ORR率，PHILA研究更高一些，达到72%，PHILA研究、CLEOPATRA研究对照组中位PFS期相近，分别为10.5个月、12.4个月。最终的mPFS期，三阳性研究分别为22.1个月、18.5个月、20.7个月。在≥3级腹泻不良反应发生率上，PHILA研究、CLEOPATRA研究分别为47.8%和7.9%。对于一线治疗方案究竟应该怎么选，还是存在一些困惑。

基于CLEOPATRA研究开展了一项旨在通过基因分型更精准预测疗效的研究，采用了HER2DX评分系统对患者进行有效区分。观察结果显示，HER2-low患者对曲帕双靶联合化疗治疗的反应更低一些，这一发现提示我们，在未来的临床实践中，为了制定更为合适且优先的治疗方案，需要对患者内在的基因分型进行更为细致的区分，以便为不同患者选择最合适的一线治疗方案。在对曲帕联合的研究中，基于这些患者开展了一些基础研究，研究证实在曲妥珠单抗基础上，联合吡咯替尼优于联合帕妥珠单抗。

双靶联合紫杉类药物是当前复发性或转移性HER2+乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，由于紫杉类药物引起的毒性，开发毒性较低但同样有效的替代方案是必要的。2024年ASCO会议上报道了EMERALD研究，结果显示，作为该人群的一线治疗，艾立布林与双靶使用时，疗效不劣于紫杉类药物。

EMERALD是一项多中心、随机、非劣效Ⅲ期临床试验，旨在评估在局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者中艾立布林+曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）与多西他赛/紫杉醇+HP（对照方案）作为一线化疗的非劣效性。患者被随机（1∶1）分组，以21天为一个周期接受艾立布林1.4 mg/m²（第1天和第8天）或紫杉类药物（多西他赛75 mg/m2（第1天）或紫杉醇80 mg/m²（第1天、第8天和第15天））治疗，两种药物均在第1天联合HP给药。研究的主要终点为研究者评估的PFS期。次要终点包括客观反应率、OS期、生活质量（QoL）和安全性。

2017年8月至2021年6月，446例患者（研究组和对照组分别为224例和222例）入组：中位年龄为56.0（29~70）岁，244例（54.7%）为ER+乳腺癌，285例（63.9%）有内脏转移。247例患者（55.4%）患有初诊IV期疾病，199例患者（44.6%）接受了根治手术，138例患者（30.9%）在围手术期接受了紫杉类药物治疗，134例患者（30.2%）患者既往接受过曲妥珠单抗治疗。

研究组和对照组的中位PFS分别为14.0个月和12.9个月，证实了研究方案的非劣效性。对照组的中位OS期为65.3个月，而研究组的中位OS期尚未达到。研究组3级中性粒细胞减少、水肿和腹泻的发生率分别为4.9%、8.5%和36.6%，均低于对照组的8.7%、42.2%和54.1%。研究组周围神经病变的比例略高，可能由艾立布林使用时间更长所致。JBCRG-M06/EMERALD研究首次证明，对于HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者，双靶联合艾立布林作为一线治疗的疗效非劣于联合紫杉烷类药物。

当前，HER2+晚期乳腺癌的一线治疗正在不断探索新的临床研究和药物组合。HER2CLIMB-05研究正在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗用于一线维持治疗的疗效。此外，DESTINY-Breast09研究已经完成患者入组，其结果可能将影响未来的一线治疗格局。同时，SHR-A1811研究也在进行中，包括Ⅲ期和Ⅱ期研究，致力于探索不同的药物组合方式。

二线T-Dxd地位确立

Ⅲ期DESTINY-Breast03（DB-03）研究是乳腺癌抗HER2治疗研究历史的重要篇章之一，T-DXd成功挑战T-DM1成为HER2+转移性乳腺癌二线治疗的新标准。既往报道中位随访约28个月的数据显示，T-DXd可相较于T-DM1显著改善PFS期和OS期，其中两组患者的OS期仍未达到。2024年ASCO大会报道更长随访的OS期结果，同时，此次大会也更新了其他疗效指标，包括研究者评估的PFS期、PFS2期、ORR和DoR等均显示出和既往一致的获益。

更新的PFS期数据显示，相比T-DM1，T-DXd展示出持续的PFS期获益，两组mPFS期分别为29.0个月对7.2个月，与既往报道一致（28.8个月对6.8个月），T-DXd降低患者疾病进展或死亡风险达70%。两组36个月PFS率分别为45.7%和12.4%。两组的中位PFS2期则分别为45.2个月和23.1个月。在疗效方面，T-DXd组和T-DM1组的确认ORR分别为78.9%和36.9%，中位持续治疗缓解时间（DoR）分别为30.5个月和17.0个月。

截至2023年11月20日，T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为43.0个月（范围：0.0~62.9个月）和35.4个月（范围：0.0~60.9个月）。T-DXd组和T-DM1组分别有110例（42.1%）和126例（47.9%）死亡事件，中位OS期分别为52.6个月和42.7个月，T-DXd组的死亡风险显著降低27%；两组的36个月OS率分别为67.6%和55.7%。

OS期作为关键次要研究终点，在T-DM1组有1/3的患者后续交叉使用T-DXd的情况下，T-DXd仍获得OS期的显著延长，降低27%的死亡风险，具有统计学和临床意义上的显著差异。此次公布的DB-03研究中T-DXd中位OS期达到了52.6个月，远远突破了同类治疗的生存瓶颈，甚至接近一线CLEOPATRA研究57.1个月的OS期。 

在安全性方面，T-DXd组和T-DM1组的中位治疗持续时间为18.2个月和6.9个月，治疗期间不良事件（TEAEs）发生率与既往报道一致， ≥3级TEAE发生率分别为58.0%和52.1%，其中48.6%和42.5%与药物相关。T-DXd组有16.7%的患者发生任何级别的药物相关间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p），自上一次随访以来，仅增加了4例新事件，且均为2级；T-DM1组的任何疾病药物相关ILD/p发生率则为3.4%，自上次随访以来新增1例1级事件；两组均未发生4级或5级事件。

DESTINY-Breast03试验的OS期更新结果显示，与T-DM1相比，T-DXd在既往接受过抗HER2治疗的HER2+转移性乳腺癌患者中继续显示出具有临床意义的疗效改善，且安全性可控，未观察到毒性积累。这项长期分析加强了T-DXd在这部分患者中应用的优越性，超2/3（67.6%）的患者在3年时仍然存活，T-DXd组的中位PFS2期约是T-DM1组的2倍。   

撰稿丨解放军总医院第五医学中心  吴雪雪  王涛  

编辑丨中国医学论坛报 桂晶晶

领衔专家

 王涛 教授

医学博士 主任医师 博士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

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