自2018年奥拉帕利在中国上市，约4万例卵巢癌患者从各种PARP抑制剂治疗中获益^[1-3]。PARP抑制剂维持治疗已经成为初诊卵巢癌和铂敏感复发卵巢癌患者的标准治疗方案。

近3年来，PARP抑制剂在卵巢癌一线维持治疗公布了多个研究结果：单药维持治疗研究—SOLO-1^[4,5]，PRIMA^[6]，PAOLA-1^[7]均显示出临床获益。同时，铂敏感复发卵巢癌同样可以受益于PARP抑制剂维持治疗—SOLO-2^[8]，Study19^[9,10]，OPINION^[11]，NOVA^[12]大型国际研究均可见临床获益。这也为卵巢癌的维持治疗提供了多种方案：

PARP抑制剂在中国人群中的疗效与国际研究一致，2021年最新研究L-MOCA证实，不论BRCA状态如何，奥拉帕利在以中国人为主的亚洲人群中维持治疗有效且耐受性良好^[16]。中国NORA研究则发现，对于全人群、gBRCA突变患者和gBRCA野生型患者，与对照组相比，尼拉帕利维持治疗也可降低疾病进展或死亡风险^[17]。

但是，随着时间的推移，部分患者经历了PARP抑制剂维持治疗后复发，针对这些患者，目前关键的临床问题是PARP抑制剂之后能否再次使用PARP抑制剂？这些患者是否会从再次应用PARP抑制剂维持治疗中受益？2021年9月17日ESMO大会发布的一项名为“OReO/ENGOT Ov-38试验—既往接受过PARP抑制剂的卵巢癌患者再次应用奥拉帕利维持治疗Ⅲb期研究”为我们提供了参考^[18]。

OReO研究是一项第一阶段Ⅲb期试验，用于评估PARP抑制剂再应用对卵巢癌维持治疗患者的影响，早在PARP抑制剂在新诊断的卵巢癌适应证首次获批之前，OReO研究就开始注册，第一例随机化患者于2017年6月28日入组，数据截止日期为2021年2月15日，招募期共31.1个月，研究设计如下：

OReO研究的基线特征显示，患者接受过多线治疗，且大多数患者因疾病进展而停药。

研究结果显示，在BRCAm队列中观察到奥拉帕利具有统计学意义的无进展生存期（PFS）获益，一部分患者获得了临床相关的长期获益，在6个月的随访中，接受奥拉帕利治疗的患者无进展的数量是安慰剂的两倍多。

而在非BRCAm队列中同样观察到奥拉帕利具有统计学意义的PFS获益，除一部分患者获得了临床相关的长期获益外，在6个月的随访中，接受奥拉帕利治疗的患者无进展的数量是安慰剂的四倍。

除此之外，该研究探索性分析结果显示，在非BRCAm队列中，HRD阳性和HRD阴性患者的PFS相似。

且在不同亚组中均观察到PFS的获益*。

另外，奥拉帕利在既往接受过PARP抑制剂治疗的患者中耐受性良好，且未观察到新的安全信号，由于治疗相关不良事件（TEAE）导致的停药率也很低。

OReO/ENGOT Ov-38试验表明，在预先接受PARPi治疗的铂敏感复发卵巢癌患者中，与安慰剂相比，再次使用奥拉帕利维持治疗可显著改善PFS，无论BRCAm状态如何；在BRCAm和非BRCAm队列中，一部分患者从再次应用奥拉帕利维持治疗中获得了临床相关的长期获益；在非BRCAm队列中，无论HRD状态如何，治疗效果均出现一致性；且再次应用奥拉帕利的安全性和耐受性与首次使用时观察到的情况一致，该研究为医生在PARP抑制剂后的治疗方案提供了更多的选择。

肿瘤靶向治疗在短短几年内得到迅速发展，我们对于多种基因通路和靶向药物的理解越来越丰富，但从临床角度看，靶向治疗目前刚刚开始应用，还处于入门阶段，未来仍需要通过不断寻找合适的临床和分子标记物，将靶向药物给予临床获益最佳的患者；把多种有效的药物合理地联合应用，最大限度地增加抗肿瘤疗效，以及如本次ESMO大会发布的最新OReO/ENGOT Ov-38试验，在PARP抑制剂后再次应用PARP抑制剂等，期待未来有更多的临床研究和治疗方案为患者带来临床获益。

在过去的30年中，宫颈癌筛查项目的引入提高了宫颈癌的早期发现率^[19]，然而，一半以上的病例是在达到局部晚期或远处转移后才被发现，总体而言，宫颈癌患者的5年生存率为66.1%，诊断为远处转移的患者5年生存率仅为16.8%^[20]，在中国，每年约新增宫颈癌11万例，死亡约6万例^[21]。在既往30年，整体妇科肿瘤虽然有进展，但主要是手术方面，宫颈癌从开腹手术大多数转向微创手术，但整体而言，其5年生存率并没有较大提升且近年来手术也存在较多争议^[22]。

近年，随着肿瘤免疫研究的深入和新基因编辑技术的不断成熟，免疫治疗已成为临床肿瘤治疗中必不可少的组成部分，对晚期、复发及转移性宫颈癌进行免疫治疗，为宫颈癌治疗提供了新的选择^[22]。PD-1和PD-L1广泛表达于宫颈癌组织中，位于肿瘤的PD-L1可以与位于效应T细胞的PD-1结合，抑制T细胞杀死肿瘤细胞，抗PD-1/PD-L1单抗可以对其进行阻断，恢复细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤功能，PD-1/PD-L1单抗是让癌症慢病化的基础^[23,24]。

帕博利珠单抗在宫颈癌的免疫治疗中不断探索进取^[25-28]。

KEYNOTE-028是一项多中心、单臂Ⅰb期研究，评估帕博利珠单抗用于20多种PD-L1表达阳性的晚期实体瘤。该研究纳入24例既往接受过至少两线化疗的复发转移宫颈癌患者，客观缓解率（ORR）为17%，PFS为2个月，中位总生存期（OS）为11个月^[29]。

KEYNOTE-028结果表明了PD-L1阳性宫颈癌患者取得了17%的ORR，为免疫治疗在宫颈癌中的探索提供了方向。KEYNOTE-158是一项开放标签、多队列Ⅱ期研究，共纳入98例复发或转移性宫颈癌患者，82例（83.7%）患者为PD-L1阳性肿瘤，其中77例患者接受过一次或多次化疗。中位随访时间为11.7个月，整体人群中ORR为12.2%，PD-L1阳性患者中ORR为14.6%^[30]。基于KEYNOTE-158研究，美国食品和药物管理局（FDA）于2018年批准帕博利珠单抗用于治疗化疗过程中或化疗后疾病进展并且肿瘤组织PD-L1表达阳性的晚期或复发宫颈癌^[31]。帕博利珠单抗为第一个获批治疗晚期宫颈癌的PD-L1免疫疗法，也标志着帕博利珠单抗在妇科癌症领域的首个适应证。

为使更多的患者获益，Ⅲ期KEYNOTE-826研究探索了帕博利珠单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗用于一线治疗宫颈癌的疗效，且不考虑PD-L1表达状态。KEYNOTE-826试验是加速批准帕博利珠单抗治疗宫颈癌的验证性试验，2021年9月18日，ESMO和新格兰杂志同步公布了KEYNOTE-826数据，成为第一个宫颈癌PD-1/PD-L1一线治疗获得阳性结果的Ⅲ期试验^[32]。

研究设计如下：

研究结果显示，在化疗±贝伐珠单抗方案中添加帕博利珠单抗具有统计学意义的显著PFS获益（P＜0.001），中位PFS均高达10.4个月，不论PD-L1状态。

同样，在化疗±贝伐珠单抗方案中添加帕博利珠单抗也可获得显著OS获益（P＜0.001），不论PD-L1状态。对于PD-L1 CPS≥1、PD-L1 CPS≥10和All-comer患者，其24个月OS率分别为53.0%、54.4%和50.4%。All-comer患者中位OS为24.4个月，PD-L1 CPS≥1和PD-L1 CPS≥10患者中位OS尚未达到。

All-comer患者中预设亚组分析显示不同亚组中PFS和OS均有获益。

除此之外，该研究次要终点结果显示，ORR与持续缓解时间（DOR）也有一定获益，且不论PD-L1状态。

另外，帕博利珠单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗用于一线治疗宫颈癌具有可管理的安全性，不良反应与单药情况相似。两组中发生率≥10%且帕博利珠单抗组风险高于安慰剂组的唯一不良事件是甲状腺功能减退（18.2% vs 9.1%）和白细胞计数下降（12.1% vs 7.1%）；帕博利珠单抗组发生率≥5%的3-5级不良事件的风险均不高于安慰剂组。总体上，帕博利珠单抗不会加重化疗和贝伐珠单抗的已知毒性作用，化疗和贝伐珠单抗也不会加重与帕博利珠单抗相关的免疫介导的不良事件。

患者报告的EQ-5D-5L VAS结果显示，帕博利珠单抗组至疾病恶化时间有改善。

KEYNOTE-826研究表明，无论PD-L1状态如何，与安慰剂相比，帕博利珠单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗显著改善了转移性宫颈癌患者的OS和PFS，且具有可靠的安全性。基于此研究结果，2021年10月13日，美国FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗与含铂化疗联用，加或不加贝伐珠单抗用于一线治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。这是FDA审批通过的首个抗PD-1抗体组合疗法应用于一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌^[33]。

众所周知，免疫疗法已经成为多种癌症的新兴疗法，在未来也将会发挥更重要的作用。晚期及复发性或转移性宫颈癌的治疗在妇科肿瘤领域仍是一个较大的挑战，免疫单药及免疫联合治疗为这些宫颈癌患者的治疗带来更多选择。但是与其他类型的癌种相比，针对宫颈癌的大型临床试验却很少，当前宫颈癌相关免疫治疗疗效仍待进一步探索，期待未来更多的临床研究及治疗方案可以进一步延长生存期，提高客观缓解率，为患者带来更多获益。