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肝胆肿瘤系统治疗发展现状与展望

2024-04-01作者:贺鹏资讯

近年来,随着分子靶向治疗和免疫治疗的兴起和发展,肝胆肿瘤系统治疗取得了诸多突破性的进展,肝胆肿瘤治疗格局被不断重塑。尤其是肝癌,形成了多学科、多手段的综合治疗模式。本报特别邀请到树兰(杭州)医院郑树森院士,进行肝胆肿瘤系统治疗进展的深入解读。





专家观点


Q1:近几年肝癌领域取得了哪些进展,有哪些值得关注的亮点?



肝细胞癌(HCC)是威胁人类健康的恶性肿瘤之一。中国是全球高肝癌负荷的国家,多数HCC患者在初诊时已是中晚期,预后极差且5年生存率不足10%1。中国肝癌患者无论在发病的原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现等方面,都与欧美国家有着显著的差异,因此,亟需探索适合我国肝癌人群的治疗模式。

在肝癌的治疗上,我们提倡要早诊、早治、早防,这是关键。晚期肝癌预后很差,近些年来一线系统治疗生存获益不断突破,中位OS达20个月以上2。因此,在认可多种模式并存的前提下,指南将免疫联合模式作为优先推荐。

系统治疗的发展也为早期和中期患者带来了新的希望。首先,对于早期肝癌的患者,消融、肝切除术、肝移植等是重要的外科治疗手段,系统治疗为提高肝癌根治切除率,降低术后复发率提供了新的途径。在新辅助治疗、转化治疗和辅助治疗领域,都有大量的研究数据发表,为围术期治疗带来了更多选择。去年IMbrave050研究数据显示,在术后给予免疫联合靶向辅助治疗,可以有效防止复发,提高RFS3。目前研究的OS获益数据尚不成熟,RFS的获益能否转变成OS的获益,有待进一步探索。对于早期的HCC,免疫治疗的大型随机临床研究的数据还不多,仍有几项Ⅲ期临床在研,如帕博利珠单抗单药对比安慰剂的KEYNOTE-937,这些研究数据发表后,将为肝癌术后辅助治疗提供更多的参考。

其次,对于中期肝癌,介入治疗是非手术治疗的首选,以TACE的应用最为广泛4。越来越多的研究表明,局部治疗联合靶向免疫治疗可协同增效。IMMUTACE研究显示TACE联合纳武利尤单抗用于中期HCC具有较高肿瘤反应5。LEOPARD研究显示,仑伐替尼联合HAIC(顺铂)治疗晚期HCC疗效良好,安全性可耐受6。EMERALD-1研究显示TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗对比安慰剂联合TACE可以显著提高PFS7。还有一些同类研究在开展,都是以中期肝癌患者为中心,如KEYNOTE-012研究,探索了TACE基础上联合帕博利珠单抗和仑伐替尼是否可以进一步增效,期待这些研究结果的发表。

总的来说,对于肝癌患者,得益于系统治疗、局部治疗不断进步,指南不断改进,多个学科、多种治疗方法分工协作,合理用药,是临床未来发展的必然选择。

Q2:胆道肿瘤恶性程度高,预后差,免疫治疗在其中地位如何,未来哪种治疗模式可能更具有发展前景?



晚期胆道系统肿瘤(BTC)是一种罕见的、预后非常差的异质性肿瘤。目前手术切除是唯一可能治愈肝内胆管癌(ICC)的方法,但并不适用于晚期患者。长期以来,吉西他滨联合顺铂(GemCis)和其他基于吉西他滨的化疗方案作为晚期ICC患者一线治疗方案,预后并不理想。随着免疫治疗的进入,BTC的一线治疗格局开始转变。全球多中心、双盲、Ⅲ期TOPAZ-1研究证实,与安慰剂联合GemCis相比,接受PD-L1抑制剂联合GemCis的患者更有可能获得长期生存8。另一项全球多中心、随机双盲、Ⅲ期临床研究KEYNOTE-966结果显示,帕博利珠单抗联合GemCis获得OS的显著提升,中位OS为12.7个月,达到主要研究终点9。中国的CSCO指南也将两项治疗方案列入一级推荐,晚期胆道恶性肿瘤一线系统治疗迈向“免疫+”的时代,造福更多患者。临床上,化疗是BTC的基线治疗,但可能存在不耐受问题,探索中发现,局部HAIC化疗联合靶免治疗可能会减轻毒副作用,同时提高疗效。

对于一部分转化、降期治疗效果较好的BTC患者,治疗模式越来越接近HCC治疗模式,肝移植、半肝移植也是可行方案。临床上尝试对部分患者进行肝脏移植,达到了较为理想的OS。相信通过外科手段,结合全身治疗,BTC患者可以像HCC患者一样,达到长生存获益。

未来如何基于胆道恶性肿瘤的异质性分型选择更精准和个体化的治疗方式,也值得进一步的探索。更多的治疗模式也在探索中,如双抗、双免和三联四药模式,将加速推进新型治疗策略进入临床实践,帮助BTC患者获得更为长久的生存获益。

Q3:肝胆肿瘤系统治疗结果不断更新,您对肝胆肿瘤的未来有何期待?



很高兴地看到,取得突破性的研究中,基本上都有中国的研究者活跃在其中,并且中国医生在肝癌治疗方面拥有丰富的临床经验和独特的诊疗思路,为国际医学界提供了有益的借鉴。这些成果不仅为中国肝癌患者带来了福音,也为全球肝癌治疗领域的发展做出了贡献。

近年来,肝胆肿瘤系统治疗取得了一系列突破性进展,新的靶向药物和免疫检查点抑制剂抑制剂将晚期肝癌生存期延长至20个月以上,BTC患者的生存期也得到了延长。系统治疗的发展和应用,重塑了HCC和BTC的治疗格局,为治疗带来了新的希望。不仅提高了患者的生存率和生活质量,也为医生提供了更多的治疗选择和策略。但同时,也为临床诊治带来更多挑战。如何运用现有的治疗方案,更好排兵布阵,守护更多患者,需要我们未来进一步探索。希望通过我们的共同努力,不断优化我国肝胆肿瘤诊治规范,最大化发挥综合治疗模式的优势,助力实现健康中国2030目标。

简历

韩宝惠照片1.jpg

郑树森 教授

中国工程院院士

法国国家医学科学院外籍院士

卫健委多器官联合移植研究重点实验室主任

中华医学会副会长

中国医师协会副会长

中国医师协会器官移植医师分会会长

中国肝移植注册中心科学委员会主席

浙江大学器官移植研究所所长

美国外科医师协会会员(FACS) /UCLA“杰出教授”

Hepatobiliary Pancreatic Diseases International 主编


参考文献:

[1]Zhong et al, Oncotarget, 2017; 8(11): 18296-18302.

[2]Josep M Llovet, et al. Lancet Oncol 2023;24: 1399–410

[3]Pierce Chow, et al. AACR 2023. Abs#CT003

[4]Augusto Villanueva,et al. N Engl J Med . 2019 Apr 11;380(15):1450-1462.

[5]Gutwillig A, et al. Elife. 2022 Sep 20;11:e80315.

[6]Ikeda M, et al. 2021 ESMO.937P

[7]Riccardo Lencioni, et al. ASCO GI 2024. LBA432

[8]Mohamed Bouattour, et al. ASCO GI 2023. 531P.

[9]Kelley RK,et al. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865.



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