2025年6月12—14日，天府肾脏学术大会在四川省成都市召开，空军军医大学西京医院孙世仁教授分享了题为“利妥昔单抗低反应性膜性肾病的治疗策略”的大会报告，就利妥昔单抗在治疗膜性肾病过程中出现的低反应性问题进行了深入探讨，并提出了相应的治疗策略。

膜性肾病是一种常见的肾脏疾病，其治疗复杂且挑战重重。利妥昔单抗作为靶向B细胞的重要治疗药物，在膜性肾病的治疗中发挥了重要作用，但研究显示，约20%~40%的患者对利妥昔单抗的初始治疗无反应，5%~28%的患者在缓解期后会出现复发。

利妥昔单抗低反应性膜性肾病的机制与策略

生物利用度降低是导致低反应性的一个重要因素。由于利妥昔单抗主要通过与白蛋白结合发挥作用，而大量蛋白尿的患者体内白蛋白水平较低，导致药物半衰期缩短，暴露量降低，进而影响治疗效果。因此，在大量蛋白尿的患者中，可考虑联合使用CNI类药物，以增强早期尿蛋白的缓解效果。

抗体内化指在细胞表面的抗体与相应的抗原结合后，通过自身分子运输体系，将抗体和抗原复合物带入细胞内部，并在内部起到特定的生物学作用。

RTX被靶细胞内化，导致巨噬细胞募集减少，同时缩短了单克隆抗体的半衰期。报告指出，Ⅱ型单抗内化明显少于Ⅰ型单抗，对于RTX低反应性的患者，可考虑更换为新型CD20单抗，如奥妥珠单抗，以减少单抗内化，提高缓解率。

此外，抗利妥昔单抗抗体的产生也是导致低反应性的一个重要原因。部分患者在接受利妥昔单抗治疗后会产生抗药物抗体，导致B细胞耗竭不足，治疗效果大打折扣。建议对于之前接受过RTX治疗的患者，在开始新的RTX疗程之前，应检测RTX的抗体水平。

产生RTX抗体的患者可能具有以下特征：

在膜性肾病的发病机制中，补体途径的激活起着至关重要的作用。C3a及C3a受体的激活会介导足细胞的损伤。此外，在膜性肾病的肾活检组织中，可以检测到来自所有三种补体途径的补体成分，这进一步强调了补体途径激活在膜性肾病发病中的重要性。

目前，有两项正在注册的研究针对补体抑制剂进行治疗膜性肾病的探索。这些研究可能为未来在解决利妥昔单抗治疗效果不佳的膜性肾病患者提供新的治疗策略和方向。

第五个可能的原因是B细胞耗竭不充分。目前使用的针对CD20的单抗药物，虽能有效抑制循环中CD20阳性B细胞的数量，但对于骨髓、淋巴结及组织间隙等位置残留的B细胞，其效果却并不理想。

有研究显示，CAR-T细胞疗法可以诱导淋巴组织中的B细胞深度耗竭。由此可见，CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗中的前景广阔。

针对利妥昔单抗无法有效清除的淋巴器官中的B细胞，可考虑追加或选择抗浆细胞治疗等其他手段。例如，硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，能影响错误折叠蛋白的聚集从而耗竭浆细胞。硼替佐米联合地塞米松治疗难治性膜性肾病，也显示出了一定疗效。

此外，达雷妥尤单抗、贝利尤单抗以及泰它西普等药物，目前均有相关研究正在进行。希望这些创新治疗药物能够在临床应用中展现出更卓越的疗效，为患者带来新的治疗希望与更好的预后。

针对难治性膜性肾病的患者，在条件允许的情况下，应尽可能进行重复肾活检，以明确病理变化。若肾活检病理证实疾病已进展至慢性化阶段（如广泛肾小球硬化、间质纤维化等不可逆病变），需明确此时免疫炎症活动已非主要矛盾，单纯调整免疫抑制方案通常难以逆转已形成的结构性损伤。在此情况下，我们应将治疗重心转向慢性肾脏病（CKD）的长期管理，以延缓肾功能进展、减少并发症为核心目标，强化非免疫干预措施，避免陷入盲目更换免疫抑制药物的误区。

在疾病初期，我们的治疗可能主要针对抗原的优势表位，例如针对PLA2R抗体中的CysR优势表位。然而，随着治疗的进行，原本隐蔽的抗原表位可能会逐渐暴露出来。此时，仅针对优势表位的治疗方案效果往往会逐渐减弱。

有研究评估了抗原表位扩展对治疗效果的影响。结果显示，在接受针对扩展抗原表位治疗的患者中，不同国际治疗方案下的6个月缓解率均较低。这表明抗原表位的扩展是影响6个月缓解率的独立危险因素。

还有一种新型治疗药物——BTK抑制剂。BTK是一种非受体酪氨酸激酶，BTK抑制剂通过作用于BCR信号通路，特异性结合BTK并抑制其自身磷酸化，从而阻止BTK激活，阻断信号传导并诱导细胞凋亡。目前正在进行的关于EVER001胶囊治疗膜性肾病患者的一项临床研究显示，不同治疗剂量的两个队列中，24~36周的完全缓解率（CR）+部分缓解率（PR）均可达到80%以上，显示出良好的治疗前景。

此外，对于一些抗体水平极高的难治性膜性肾病患者，血液净化的免疫吸附治疗也是一种选择。虽然这种方法能迅速降低抗体水平，但属于“治标不治本”，需结合免疫治疗以增强疗效。

Th17免疫反应与膜性肾病复发相关，一些针对Th17因子的干扰素相关研究正在进行中，旨在探索其与膜性肾病复发之间的关系，有望为膜性肾病的治疗提供新的思路。

中国医学论坛报赵静薇整理

孙世仁教授审阅