胡洁教授：随着基因检测技术不断革新，多种NSCLC驱动基因已被发现，目前EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET等十余种基因变异可通过基因检测被精准识别，并且相应靶向药物的应用推动肺癌诊疗进入了靶向时代。研究证实，针对驱动基因变异的靶向药物相比传统治疗方法可显著延长晚期患者生存，同时具有较高的安全性、提升患者生活质量，已成为驱动基因阳性的晚期NSCLC的重要治疗手段。在部分早期肺癌患者中，以EGFR突变的患者人群为例，在根治性手术治疗后进行辅助靶向治疗，可显著延长患者无疾病复发时间，实现生存获益。基于这些价值获益，NSCLC靶向治疗策略由晚期逐渐前移至早期，力求贯穿疾病全程。此外，一些新型抗肿瘤药物如双特异性抗体和ADC类药物在部分驱动基因阳性晚期NSCLC中展示出良好的治疗前景，进一步打开了肺癌靶向治疗的格局。

胡洁教授：在几十年前，MET基因变异在肺癌发生、发展中的重要作用就已经引起了肿瘤学界高度重视。NSCLC中MET异常的发生主要包含MET扩增、MET 14号外显子跳跃突变、MET蛋白过表达和MET融合等，其中MET 14号外显子跳跃突变已被验证为肺癌的驱动基因之一，目前针对该突变类型的MET抑制剂在临床研究中显现出较好的临床疗效。针对这部分患者，尽早进行驱动基因检测，有利于早期识别肿瘤分子标志物，在检测出MET突变后，可以采取MET-TKI治疗来改善患者预后。此外，MET扩增在EGFR-TKIs耐药人群中占比高达5%-22%^[1]，被认为是EGFR非依赖性耐药机制之一。我国EGFR突变患者比例显著高于西方国家，EGFR-TKI药物应用广泛，相应的耐药人群数量也更庞大，靶向药物耐药后的治疗决策和预防性耐药问题均有待解决，而针对MET基因扩增的靶向治疗药物的研究探索可能是克服EGFR、ALK等TKI类药物耐药问题的有效解决途径之一。

胡洁教授：首先，伯瑞替尼被纳入优先评审名单中，代表了我国药品监管机构对其作为国内创新型肿瘤药物的肯定，且从治疗角度而言，MET异常的NSCLC治疗存在迫切的未被满足的临床需求，同时也反映了当前国家政策对新药研发的鼓励和大力支持。其次，目前已上市的MET抑制剂相比传统化疗方案在无进展生存期（PFS）数据方面表现更优，但并没达到理想水平。

目前，伯瑞替尼治疗MET 14外显子跳跃突变患者的研究已经取得了较好的研究数据。最新关键注册研究结果显示，接受伯瑞替尼治疗的52例晚期 MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者已达到预设主要终点，患者客观缓解率（ORR）达到75%，疾病控制率(DCR)高达96.2%，中位无进展生存期（mPFS）为12个月，中位缓解持续时间（mDOR）为16.7个月，疗效数据优于同类MET抑制剂。其中，初治患者和经治患者的ORR分别可达到77.1%和70.6%。亚组分析显示，伯瑞替尼对颅内转移患者也有非常好的疗效，颅内ORR达到62.5%，可测量中枢神经转移（CNS）颅内ORR达到100%。此外，伯瑞替尼是目前唯一具有脑胶质瘤临床研究数据的MET抑制剂，一项纳入脑胶质瘤ZM融合患者的I期临床研究显示患者中位总生存期（mOS）为11.7个月，ORR为33%，该研究发表于国际顶级期刊CELL杂志，代表着伯瑞替尼对于脑转移患者的优质疗效获得了国际认可。

在安全性方面，伯瑞替尼的不良反应发生率较低，3级及以上不良反应发生率只有25%，整体安全性良好，并且可以通过临床管理恢复或缓解。

在未来的临床实践中，伯瑞替尼如果可以在疗效和安全性两方面均比标准治疗有显著提升，将给中国患者带来更多治疗选择，因此，对于伯瑞替尼的更多研究结果发表和上市获批都是非常值得期待的。复旦大学附属中山医院也是参与伯瑞替尼研究的中心之一，从目前临床观察到的个体表现中，我们观察到伯瑞替尼疗效显著且安全可控。其中令人印象最为深刻的是参与研究的一位78岁不吸烟肺腺癌女性患者的诊疗历程。EGFR、ALK、ROS1等三个常见驱动基因检测均呈阴性，进一步二代测序检测后发现患者存在MET 14外显子跳突，随后正式入组成为中心首个接受伯瑞替尼治疗的患者。在治疗后数周，患者因胸腔积液所导致的气急等不适症状就得到显著改善，在接近2年的时间内患者的生活质量均维持在较高水平，患者也对进入临床试验接受伯瑞替尼治疗表达了感激。所以，伯瑞替尼凭借着整体数据的出色表现纳入优先评审对中国患者而言是一个利好的消息，再次期待伯瑞替尼的审批进程能够进一步加速，早日服务更多中国患者。

胡洁教授：精准诊断是精准治疗的先决条件，即需将患者的驱动基因广泛检测出来，才能给予针对性的治疗手段，所以这需要继续完善肺癌的常见和罕见基因突变类型的精准识别，并对常见基因的罕见突变形式进行深入探索，同时在整个治疗期间进行动态随访，以帮助临床及时调整治疗策略。在治疗方面，也存在一些问题需要进一步探索，比如对于驱动基因阳性的早期肺癌患者，围手术期靶向治疗的策略该如何优化？驱动基因阳性患者伴随其他基因突变的治疗策略应该如何制定？如何在靶向治疗耐药后实现基于耐药机制的个体化治疗？如何筛选出合适的生物标志物以协助确定免疫治疗在驱动基因阳性肺癌患者全程管理中介入的最佳时机和方式？当然，除了在基因微观层面差异，患者的整体情况也是个体化治疗的重要考量因素。期待更多研究的开展和数据的完善，真正实现肺癌患者的精细化管理。

参考文献：

[1]Passaro A, Jänne PA, Mok T, Peters S. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer. 2021;2(4):377-391.